Ⅱ型排卵障碍女性使用克罗米芬或来曲唑诱导排卵的AID临床结局及妊娠结局比较

倪丽莉，王菁，刁飞扬，马翔，刘嘉茵

(南京医科大学第一附属医院生殖医学中心，南京 210029)

排卵障碍是女性不孕的重要原因之一，占不孕女性的30%～40%，约20%～25%的妇女存在慢性排卵障碍[1]。世界卫生组织(WHO)以治疗为导向，将排卵障碍分为：下丘脑-垂体功能衰竭(Ⅰ型)、下丘脑-垂体-卵巢轴功能障碍(Ⅱ型)、卵巢功能衰竭(Ⅲ型)及高泌乳素型(Ⅳ型)排卵障碍。其中Ⅱ型约占85%，多囊卵巢综合征(PCOS)即属此类。排卵障碍尚无根治方法，周期性诱导排卵(OI)是助孕基础。

克罗米芬(CC)和来曲唑(LE)是Ⅱ型排卵障碍妇女的一线用药[2]。多数研究认为LE与CC一样有效[3-4]，甚至有证据表明LE在临床妊娠和活产方面优于CC[5-7]。然而，大多数研究仅限于单用口服药物，未涉及临床常用的促性腺激素(Gn)的联合方案。此外，很少有研究关注二者妊娠结局或新生儿出生状况的差异[8]。

为排除既往OI周期数和精子质量等干扰因素，我们选择因男方因素接受AID助孕的Ⅱ型排卵障碍妇女为研究对象，探讨OI方案与AID周期获得宫内妊娠及活产的关系，并比较CC和LE方案的妊娠结局及新生儿出生状况，为改善Ⅱ型排卵障碍妇女诱导排卵的助孕结局提供依据。

资料与方法

一、研究对象

回顾性分析2012年1月至2019年8月在南京医科大学第一附属医院生殖医学中心接受AID助孕的Ⅱ型排卵障碍女性的AID周期超声及临床资料。所有周期均严格遵照辅助生殖技术的指征和规范实施AID。

纳入标准：(1)年龄≤38周岁；(2)Ⅱ型排卵障碍：即下丘脑-垂体-卵巢轴功能障碍，其中PCOS诊断采用2003年鹿特丹会议推荐的标准；(3)经输卵管造影或腹腔镜手术证实至少排卵侧输卵管通畅。

排除标准：(1)卵巢功能减退；(2)低促性腺激素性性腺功能减退；(3)内分泌疾病(如高泌乳素血症、垂体肿瘤、甲状腺功能异常、糖尿病)；(4)卵巢手术史；(5)子宫内膜异位症、宫腔粘连史、子宫或宫颈畸形患者；(6)胎儿畸形或自然流产史。

二、研究方法

1.诱导排卵方案：(1)单用CC：月经第4天(D4)开始予CC(法地兰，高特，塞浦路斯)50～100 mg/d，连服5 d；(2)CC联合Gn：单用CC周期无优势卵泡、卵泡发育不良或AID未孕者，D4开始予CC 50～100 mg/d，连服5 d，同时添加注射用尿促性素(HMG，乐宝得，珠海丽珠)或注射用尿促卵泡素(uFSH，丽申宝，珠海丽珠) 75 U，隔日一次，直至优势卵泡成熟；(3)单用LE：对CC抵抗或CC周期多卵泡发育者，D4开始予LE(芙瑞，江苏恒瑞) 2.5～5.0 mg/d，连服5 d；(4)LE联合Gn：单用LE周期无优势卵泡、卵泡发育不良或AID未孕者，D4开始予LE 2.5～5.0 mg/d，连服5 d，同时添加HMG或uFSH 75 U，隔日一次，直至优势卵泡成熟。

2.超声监测及授精时机：于月经周期第12天开始用阴道超声诊断仪(探头频率5.0 MHz，迈瑞DC-N6PRO)监测卵泡和子宫内膜发育情况。当最大卵泡直径达18 mm，内膜厚度达6 mm时肌肉注射人绒毛膜促性腺激素(HCG，珠海丽珠)5 000～10 000 U，注射后约24 h行AID，48 h超声明确是否排卵。如直径≥16 mm的卵泡超过3枚，则取消AID。本研究排除自发排卵后行AID或AID后未排卵的周期。

3.精液来源和授精方法：所有精液取自本院人类精子库。解冻后以梯度离心法处理，其前向运动精子总数≥10×106个。所有周期行宫腔内人工授精(IUI)。

4.黄体支持及随访：AID次日超声明确排卵者开始口服地屈孕酮片(达芙通，苏威，荷兰)10 mg，2次/d，连续13 d。第14天测血β-HCG，阳性者继续黄体支持。20 d后超声明确宫内有孕囊者为宫内妊娠，继续随访至分娩。活产定义为孕满28周后分娩至少一名活新生儿。

5.观察指标：女方年龄、孕前BMI、直径≥16 mm的优势卵泡数目(以下简称卵泡数目)、排卵前最大优势卵泡直径(以下简称卵泡直径)、排卵日子宫内膜厚度(以下简称内膜厚度)、处理后精子浓度、精子活动率、前向运动精子(PR)总数、宫内妊娠率、活产率、新生儿出生胎龄及体重。

三、统计学处理

结 果

一、不同OI方案的AID周期参数及临床结局比较

本研究共纳入578名妇女完成的1 253个AID周期，包括297个单用CC周期、210个CC联合Gn周期、143个单用LE周期和603个LE联合Gn周期。

患者年龄、子宫内膜厚度、精子浓度和PR总数在4组间均无显著差异(P均>0.05)；尽管4组间BMI和卵泡直径存在整体差异，Bonferroni检验显示任何两组之间差异均无统计学意义(P均>0.01)；单用CC及单用LE的周期序号显著小于CC联合Gn和LE联合Gn的周期(P均<0.008)；单用CC或联合Gn的周期比单用LE或联合Gn的周期具有更多优势卵泡(P均<0.008)；整体上4组间宫内妊娠率及活产率无显著差异(P均>0.05)(表1)。

表1 不同OI方案的AID周期参数及临床结局比较 [(-±s)，%]

二、OI方案与AID周期宫内妊娠及活产的关系

将所有周期按照是否妊娠分为宫内妊娠组及未获宫内妊娠组，行宫内妊娠的单因素分析。年龄、周期序号、卵泡数目和内膜厚度在两组间存在一些差异(P均<0.20)，其余参数在两组间比较的P值均>0.20。再将所有周期按照是否活产分为活产组及未获活产组，行活产的单因素分析。年龄、周期序号和内膜厚度在两组间存在一些差异(P均<0.20)，其余参数在两组间比较的P值均>0.20。以OI方案这一分类变量(以单用CC为参照)为自变量，分别以AID周期是否获宫内妊娠及活产为因变量行单因素Logistic回归分析，探讨OI方案与宫内妊娠及活产的粗略关系。随后将上述单因素分析中P<0.20的参数作为自变量纳入相应结局指标的多因素Logistic回归分析，校正混杂因素，以探讨OI方案与宫内妊娠及活产的校正关系(表2)。

表2 OI方案与AID周期获宫内妊娠及活产的粗略关系及校正混杂因素后的关系

未校正混杂因素时，CC联合Gn比单用CC促进宫内妊娠(OR=1.512，P=0.049)。校正混杂因素后，与单用CC相比，CC联合Gn、LE联合Gn均显著促进宫内妊娠(OR=1.641，P=0.024；OR=1.543，P=0.019)和活产(OR=1.589，P=0.047；OR=1.508，P=0.034)，而单用LE对二者均无显著影响(P>0.05)(表2)。

三、LE和CC方案的妊娠结局及新生儿出生状况比较

首先比较LE和CC方案获临床妊娠周期的女方基础参数及周期参数。与LE方案相比，CC方案获临床妊娠的周期有更多优势卵泡[(1.44±0.67) vs.(1.22±0.45)，P<0.01]；其余参数在两组之间差异均无统计学意义(P均>0.05)(表3)。

表3 CC及LE方案诱导排卵后获临床妊娠周期的参数比较(-±s)

异位妊娠、多胎妊娠、早孕丢失、胎死宫内、重大胎儿畸形及活产的发生率在两组间均无统计学差异(P均>0.05)。本研究仅1例发生晚期流产；所有多胎妊娠均为双胎，其中1例以早孕丢失告终，2例自然减胎为单胎并分娩，其余均顺利分娩双胎；分娩孕周和出生体重的平均值及分布比在两组间均无统计学差异(P>0.05)；胎龄最高频率在37周以上，出生体重最高频率在2 500～4 000 g之间，均占绝对优势(表4)。

表4 CC及LE方案诱导排卵后临床妊娠周期的妊娠结局及新生儿出生状况比较 [(-±s)，n(%)]

讨 论

本文对Ⅱ型排卵障碍妇女常用的单纯CC或LE或联合Gn的OI方案进行了回顾性研究，采用单因素和多因素Logistic回归分析探讨了OI方案与AID周期获宫内妊娠及活产的关系，并比较了CC及LE方案的妊娠结局和新生儿出生状况。

因CC和LE在药代动力学和作用机制上的差异，二者表现不同。一方面，CC半衰期较长(2周)，卵泡期可维持FSH在较高水平，故CC更易诱导多卵泡发育[3]。本研究中CC或联用Gn周期的优势卵泡数目显著多于LE或联用Gn周期。另一方面，由于对子宫内膜的长期抗雌激素作用，CC可能影响子宫内膜发育[3]；而LE通过抑制外周循环和组织中雌激素水平，上调子宫内膜的雌激素受体，可以改善其厚度及容受性[3-4]。但本研究中4种OI方案对应的内膜厚度无显著差异，既往排卵障碍及不明原因不孕妇女IUI助孕的相关研究也有同样发现[8]。鉴于患者依从性，临床首选单用CC或LE。参考卵泡和内膜发育情况及AID助孕结局，于后续周期适当添加小剂量Gn。故本研究中单用CC或LE的周期序号显著小于联用Gn的周期。

整体上4种OI方案的宫内妊娠率和活产率无显著差异，这与本中心无排卵妇女IUI助孕的相关研究的结论一致[9]。鉴于IUI结局受多因素影响，如年龄、周期序号、卵泡数目和内膜厚度等[10-12]，这些参数在单因素分析中的确存在一些差异。经多因素Logistic回归分析校正以上混杂因素后，相对于单用CC，CC联合Gn与LE联合Gn在宫内妊娠和活产方面都表现出相似的优势，而单用LE对二者均无显著影响。表明无论单用还是与Gn联用，LE和CC在宫内妊娠和活产方面的疗效相当，这与文献结论一致[3-4]。

本研究显示无论在宫内妊娠还是活产方面，联用Gn均优于单用口服药物。其机制是什么？Gn的添加并不增加卵泡数目或影响内膜厚度，且多因素Logistic回归分析校正了混杂因素。故推测，改善卵母细胞质量或子宫内膜容受性可能是小剂量Gn促进宫内妊娠和活产的潜在机制。然而，这些推测有待相关基础研究证实，尽管有研究报道小剂量Gn对子宫内膜容受性并无影响[13]。

有研究发现，PCOS妇女使用LE诱导排卵周期的流产率低于CC及Gn[14]。而对PCOS妇女的一项meta分析显示，联用HMG时LE与CC周期的妊娠率、流产率、排卵日子宫内膜厚度均无统计学差异[15]，本文结论与其基本一致。本中心对无排卵妇女的研究也有类似发现：单用LE或CC、或联用HMG、或单用HMG的IUI周期的流产率无显著差异[9]。本研究显示LE和CC方案的各种妊娠结局发生率及新生儿出生状况无显著差异，与既往相关研究结论一致[8]。除卵泡数外，CC和LE方案后临床妊娠周期之间各参数的可比性提高了妊娠结局比较的可信度。此外，有证据表明CC可能与胎儿畸形有关，因其半衰期更长，胚胎更容易暴露于CC及其代谢产物[16]。而本文LE和CC方案之间重大胎儿畸形率无显著差异，原因可能是胎儿畸形的发生率较低，且各组病例较少。故CC及LE与胎儿畸形的相关性仍需扩增样本量进一步研究。

本研究以既往无OI史的Ⅱ型排卵障碍妇女所行AID周期为研究对象，通过一系列纳入和排除标准，去除可能影响结局的干扰因素，并采用多因素Logistic回归分析校正潜在混杂因素。在宫内妊娠和活产方面，无论单用还是与Gn联用，LE与CC疗效相当，且联用Gn优于单用LE或CC。LE和CC方案的妊娠结局及新生儿出生状况基本可比。由于复杂的社会因素，新生儿先天异常的数据不完整，无法探讨OI方案与先天异常的关系。尽管目前尚无证据表明CC或LE会增加先天异常的风险[17-18]，未来仍应扩增病例并进行长期密切随访来明确OI方案的长期安全性。