临床药师参与1例肺曲霉菌感染合并癫痫治疗药学实践*

刘 冬，徐海燕

（重庆医科大学附属南川人民医院药剂科，重庆408400）

伏立康唑属三唑类抗真菌药物，抗菌谱较广，尤其是对侵袭性曲霉菌和对氟康唑耐药的念珠菌所致感染疗效较好［1］。伏立康唑已成为治疗肺曲霉菌的首选药物，易受患者体质量、年龄、基因、基础疾病和合并用药等因素影响，导致个体间的疗效和安全性差异［2］。本研究中通过介绍临床药师参与1例癫痫患者在侵袭性肺真菌感染时使用伏立康唑致血药浓度异常降低的药学实践，为临床药师积极参与临床治疗，并结合自身专业特点为临床提供个体化用药建议、促进临床合理用药、建立标准化工作模式提供参考。现报道如下。

1 临床资料

患者，女，50岁，身高162 cm，体质量60 kg，体质量指数22.86 kg/m2。以“8天前无明显诱因咳嗽、咳痰”为主诉入院。患者2年前因“滤泡型淋巴瘤”行手术治疗，术后予R-FC化疗方案（氟达拉滨50 mg+环磷酰胺0.3 g+利妥昔单抗10 mg）治疗。8 d前无明显诱因出现咳嗽，以干咳为主，偶咳少量黄白色黏痰，痰黏稠不易咳出，咳嗽与冷空气及刺激性气味等无明显相关性，夜间及平卧时咳嗽症状加重，咳嗽剧烈且深呼吸时伴有胸痛，伴憋喘，活动后症状加重，无其他不适。收入医院呼吸科治疗。

入院体格检查示，体温37.8℃，心率78次/分，呼吸频率19次/分，血压124/78 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。颈部腋窝淋巴结可触及肿大，双肺呼吸活动度对称，叩诊呈清音，双肺呼吸音粗，可闻及细湿罗音，无胸膜摩擦音。血常规示，白细胞计数（WBC）1.16×109/L，中性粒细胞计数（NEUT）0.48×109/L，生化常规C反应蛋白（CRP）44.17 mg/L。心电图示，窦性心律；Ⅲ，AVF异常Q波。胸部CT示，右肺中叶病变，考虑淋巴瘤肺内浸润或感染性病可能；两侧腋窝淋巴结肿大。临床诊断为“肺部感染；滤泡型淋巴瘤；癫痫”。

2 治疗经过

第1日，给予亚胺培南西司他丁钠1.0 g、每8 h 1次，伏立康唑注射液200 mg、每12 h 1次，抗感染治疗。

第5日，咳嗽伴咳痰，咳少量黄色痰，以干咳为主，咳嗽剧烈及深呼吸时伴有胸痛，仍然伴胸闷，活动后症状加重，最高体温38.5℃。辅助检查示，血清半乳甘露聚糖(GM)试验为1.7（+）。临床药师参与该患者的药物治疗，建议监测伏立康唑的血药浓度。结果伏立康唑血药浓度为0.12μg/mL，建议将伏立康唑剂量调整为400 mg，每12 h 1次，医师采纳。

第8日，咳嗽较前加重且伴咳痰，咳少量黄色痰，以干咳为主，咳嗽剧烈及深呼吸时伴有胸痛，仍然伴胸闷，活动后症状加重，最高体温38.7℃。临床药师建议再次监测伏立康唑的血药浓度，结果为0.16μg/mL；同时，建议检测伏立康唑代谢相关基因，检测结果示，患者为中间代谢型，与血药浓度偏低相悖。临床药师追问患者其他用药情况，自述既往有癫痫病史，目前自行口服卡马西平片。卡马西平与伏立康唑存在相互作用，故临床药师建议停用伏立康唑，改用卡泊芬净，首剂量为70 mg，维持剂量为50 mg，每日1次，医师采纳。

第11日，病情缓解，咳嗽次数减少，咳痰减轻，咳黄色黏痰，最高体温38.1℃。

第18日，咳嗽、咳痰明显减轻，咳少量黄白色痰，无其他特殊不适。复查胸部CT示，右肺中叶肺炎，纵隔内及两侧腋窝见多发肿大淋巴结。

第21日，病情稳定，症状与体征基本同前。停用亚胺培南西司他丁钠，改用哌拉西林他唑巴坦联合卡泊芬净抗感染治疗。

第24日，咳嗽、咳痰较前明显好转，体温正常，出院。患者主要治疗药物方案见图1。

图1 住院期间患者主要治疗药物方案Fig.1 The main treatment drug plans for patients during hospitalization

3 药学监护要点

3.1 选用伏立康唑的合理性

《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则（第五次修订版）》指出，侵袭性真菌病发生率≥10%的高危人群通过预防性抗真菌治疗效果显著，具有侵袭性真菌病高危因素的患者应行抗真菌预防治疗。对于粒细胞缺乏化疗患者，初级预防推荐抗真菌药物方案为泊沙康唑每次200 mg、每日3次，氟康唑每次200～400 mg、每日1次，伊曲康唑每次200 mg、每日3次，伏立康唑每次4 mg/kg、每日3次，静脉序贯口服［3］。该患者诊断为滤泡型淋巴瘤，长期化疗，粒细胞处于持续缺乏状态，入院时体质量为60 kg，给予伏立康唑每次200 mg、每12 h 1次预防侵袭性真菌病，用药合理。患者血清GM试验结果为阳性，提示肺曲霉菌感染。2016美国感染病学会（IDSA）《曲霉菌病诊治指南》推荐用于侵袭性曲霉病治疗和预防药物包括三唑类（伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、艾沙康唑）、两性霉素B及脂质体和棘白菌素类（米卡芬净和卡泊芬净），其中伏立康唑为侵袭性肺曲霉病首选治疗药物［2］。

3.2 伏立康唑的血药浓度监测

《2018CPS实践指南：伏立康唑个体化用药》推荐对肝功能不全、CYP2C19基因突变、发生药品不良反应、疗效欠佳、重症感染等患者（1 D-E，强推荐）进行血药浓度监测［4］。该患者入院后给予伏立康唑治疗，效果欠佳，临床药师建议监测其血药浓度，医师采纳。监测结果为0.12μg/mL（正常范围为1.0～5.5μg/mL）［5］，偏低。临床药师建议将伏立康唑剂量增加到每次400 mg，每12 h 1次，医师采纳。但剂量增加3 d后，感染症状进一步加重，再次监测伏立康唑血药浓度，监测结果为0.16μg/mL，仍偏低。

3.3 伏立康唑的基因检测

伏立康唑个体间差异的主要原因之一是基因代谢差异［6］。伏立康唑在人体内80%通过细胞色素P450(CYP450)酶（主要为CYP2C19，CYP2C9，CYP3A4）代谢，其中以CYP2C19多态性对药物代谢影响最大［7-8］。考虑到伏立康唑谷浓度受CYP2C19基因多态性影响明显，且该患者伏立康唑剂量增加后，血药浓度低于治疗浓度，临床药师建议做基因检测，医师采纳。基因检测结果为中间代谢型，提示正常剂量时伏立康唑血药浓度可能偏高，实际却显著偏低。

3.4 伏立康唑与卡马西平的相互作用

通过临床药师追问发现，该患者既往有癫痫病史，一直自行服用卡马西平。卡马西平是P450CYP3A4和肝脏其他Ⅰ相、Ⅱ相酶系统的强效诱导剂，可显著降低伏立康唑在体内的血药浓度，伏立康唑药品说明书中明确禁止与卡马西平合用。结合前述伏立康唑血药浓度监测和基因检测结果，临床药师建议停用伏立康唑，改用卡泊芬净，首剂量为70 mg，维持剂量为50 mg，每日1次，调整后临床症状明显改善［9］。

4 小结

治疗侵袭性真菌感染时首先经验性选择伏立康唑抗感染，但效果不佳。临床药师结合患者临床症状、体征和相关检查进行综合分析，及时建议监测伏立康唑血药浓度与基因多态性，最终发现是卡马西平与伏立康唑间的药物相互作用导致正常剂量伏立康唑在体内的血药浓度显著偏低，建议医师调整治疗方案，确保了患者的用药安全。

综上所述，临床药师应对可能会引起相互作用的药物有全面了解，严格掌握药物适应证和禁忌证，详细了解患者的用药过程，并实施药学监护，一旦发现相互作用，应及时提醒医师调整用药。