醋酸戈舍瑞林缓释植入剂对早期宫颈癌和卵巢恶性肿瘤患者化疗所致卵巢功能损伤的预防作用

王东，李慧青，苏引利，段浩然，莫佳娅，雷茜琳，谢娅

(郑州大学第一附属医院 妇科，河南 郑州 450052)

宫颈癌和卵巢恶性肿瘤是常见的妇科恶性肿瘤，近20年来随着诊疗水平提高，宫颈癌及卵巢恶性肿瘤发病率呈升高趋势，且年轻化趋势十分明显[1-2]。随着诊疗技术的不断进步，患者化疗后的生活质量越来越受到妇科医生的关注。由于化疗药物的靶向性较差，杀灭肿瘤细胞的同时也会损伤人体正常组织和细胞，如破坏女性卵巢组织中处于生长发育期的卵泡细胞，导致患者出现早发性卵巢功能不全(premature overy insufficiency，POI)[3-4]。POI的临床表现为不孕不育、抑郁、焦虑、性生活障碍、认知障碍、骨质疏松、心血管疾病等，严重影响患者生活质量。乳腺癌的前瞻性临床研究结果表明促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin releasing hormone agonist，GnRHa)可有效保护化疗所致的卵巢功能损伤，降低POI的发生率[5]。但关于GnRHa对妇科恶性肿瘤患者卵巢功能保护的前瞻性临床研究较少。由于乳腺癌化疗方案与宫颈癌和卵巢恶性肿瘤不同，GnRHa是否对宫颈癌和卵巢恶性肿瘤患者化疗所致的卵巢功能损伤有保护作用，目前还处于探索阶段。因此，本研究采用前瞻性队列研究的方法，评价醋酸戈舍瑞林缓释植入剂对化疗所致早期宫颈癌和卵巢恶性肿瘤患者卵巢功能损伤的保护作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料纳入2018年1月至2019年12月于郑州大学第一附属医院妇科化疗的43例早期宫颈癌和47例早期卵巢恶性肿瘤(上皮恶性肿瘤、恶性生殖细胞肿瘤、颗粒细胞肿瘤)患者，详细记录诊疗过程及病例资料。根据患者意愿采取不同的治疗方案，分为对照组(45例)和GnRHa组(45例)。对照组和GnRHa组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。入组患者自愿参与本研究并签署知情同意书。本研究经郑州大学第一附属医院医学伦理委员会审批(2018-KY-41)，并于中国临床试验注册中心注册(chiCTR1800019114)。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 入选标准(1)纳入标准：①病理确诊为早期宫颈癌或早期卵巢恶性肿瘤；②根据2017年NCCN指南，早期宫颈癌行宫颈癌根治术或保留生育功能的宫颈广泛切除术，均保留双侧卵巢；③早期卵巢恶性肿瘤行一侧附件切除术，保留对侧卵巢[6]；④年龄<45岁；⑤术前月经规律至少3个月，性激素水平及卵巢储备功能无异常；⑥无精神疾病，意识清醒，依从性良好。(2)排除标准：①存在化疗禁忌证；②对GnRHa过敏；③有其他恶性肿瘤病史及放化疗史；④有长期激素类药物用药史。

1.3 治疗方法早期宫颈癌患者接受根治术或保留生育功能术式(保留双侧卵巢)，早期卵巢恶性肿瘤患者接受保留生育功能术式(切除一侧附件，保留对侧卵巢)。给予对照组常规化疗：宫颈恶性肿瘤、卵巢上皮性肿瘤接受TP化疗方案，包括紫杉醇(南京绿叶制药，国药准字H20030357)135～175 mg·m-2、卡铂(齐鲁制药，国药准字H20020181)200～400 mg·m-2，静脉注射，每日1次，3周为1个周期，共4～6个周期；卵巢恶性生殖细胞肿瘤和卵巢颗粒细胞瘤接受BEP化疗方案，包括博来霉素(瀚晖制药，国药准字H20055883)15 mg·d-1，深部肌注，d1～2，依托泊苷(齐鲁制药，国药准字H20143143)100 mg·m-2·d-1，静滴，d1～3，顺铂(齐鲁制药，国药准字H37021358)30 mg·m-2·d-1，静滴，d1～3，每3周1次，3周为1个周期，共4～6个周期。给予GnRHa组常规化疗(化疗方案同对照组)联合GnRHa治疗：化疗前10～14 d皮下注射醋酸戈舍瑞林缓释植入剂(AstraZeneca UK Limited，国药准字H20160259)3.6 mg，每28 d注射1次，直至化疗结束后2周。

1.4 观察随访化疗前、化疗期间(第3次化疗前)、化疗后3、6个月分别检测两组患者血清卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH)、黄体生成素(luteinizing hormone，LH)、雌二醇(estradiol，E2)、抗米勒管激素(anti-Müllerian hormone，AMH)水平，并观察两组患者化疗结束后月经恢复情况。分别采用健康状况调查量表(36-items short form health survey，SF-36)[7]和Kupperman绝经指数(Kupperman menopausal index，KMI)[8]评价两组患者化疗结束后6个月生活质量和围绝经期症状，并通过门诊复查、电话或微信定期随访。

2 结果

2.1 化疗前后血清激素水平处理和时间存在交互相应(P<0.001)，直接采用LSD-t检验进行两两比较。化疗前，两组血清FSH、LH、E2、AMH水平均在正常范围内，差异无统计学意义(P>0.05)。随着化疗疗程进行，两组FSH、FSH/LH水平均升高，在化疗结束后3个月达高峰，化疗结束后6个月有所恢复；两组E2、AMH水平均呈不同程度地下降，在化疗过程中降到最低值，化疗结束后缓慢恢复。与化疗前比较，化疗结束后6个月GnRHa组FSH、FSH/LH上升程度均低于对照组，AMH下降程度低于对照组(P<0.05)，GnRHa组E2水平甚至已经恢复至化疗前水平。化疗结束后3、6个月时，GnRHa组FSH、FSH/LH水平均低于对照组，E2、AMH水平均高于对照组(P<0.001)。见表2。

表2 两组患者化疗前后血清激素水平比较

2.2 化疗结束后月经恢复情况化疗结束后，GnRHa组月经恢复时间[(3.6±1.4)个月]较对照组[(5.5±1.7)个月]短(t=10.817，P<0.001)。GnRHa组月经恢复者占比高于对照组，月经稀发者占比低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组化疗结束后月经恢复情况比较[n(%)]

2.3 化疗前后生活质量及围绝经期症状化疗前，两组SF-36评分及KMI评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。化疗结束后6个月，GnRHa组SF-36评分高于对照组，KMI评分低于对照组(P<0.001)。见表4。

表4 两组化疗前后SF-36评分和KMI评分比较分)

3 讨论

由于妇科肿瘤的发病年龄呈年轻化趋势，对该类患者卵巢功能的保护成为临床研究热点。在具体的临床诊疗过程中，除采用保留生育功能的手术术式之外，最常见的为保留生育功能的生殖内分泌治疗，主要包括胚胎冷冻、卵母细胞冷冻、卵巢组织冷冻和移植等，但这些治疗方案往往受限于患者年龄、病理诊断、治疗方法、是否结婚及患者个人和家属意愿，且治疗效果无法得到充分的循证医学证据支持。

本研究结果显示，在接受化疗期间，对照组和GnRHa组患者血清FSH、LH、FSH/LH水平均升高，血清AMH、E2水平均下降，表明化疗对卵巢功能造成了一定程度的损伤，随着化疗疗程的增加，对照组血清FSH、FSH/LH升高程度及AMH、E2下降程度更加明显，部分患者已达到POI的标准，说明化疗药物对卵巢功能造成损伤并表现出累积效应[9]，化疗药物引起卵巢功能损伤的机制可能包括：直接杀伤卵巢中的生殖细胞，大量耗竭卵巢中的原始卵泡，损伤卵巢间质血管，导致卵巢生殖干细胞巢微环境紊乱，但具体机制仍需要进一步研究与验证[10-12]。化疗期间，GnRHa组血清FSH、LH、FSH/LH上升水平均低于对照组，其原因可能为GnRHa抑制垂体分泌FSH，从而抑制FSH的升高，抑制卵巢卵泡的初始募集和循环募集，使卵泡处于原始卵泡和窦前卵泡阶段，同时低雌激素环境减少了卵巢组织的血液灌注，从而降低了化疗药物在卵巢的聚积浓度。在化疗结束后6个月，GnRHa组血清FSH、FSH/LH水平均低于对照组，AMH、E2水平均高于对照组。GnRHa组月经恢复时间较对照组短，SF-36评分及KMI评分均优于对照组。这说明GnRHa可保护早期宫颈癌、卵巢恶性肿瘤化疗患者的卵巢功能，有效减少卵巢功能损伤，改善患者生活质量，本项研究结果与相关文献[13-14]结果类似。

化疗联合醋酸戈舍瑞林缓释植入剂治疗能够有效预防早期宫颈癌、卵巢恶性肿瘤化疗患者的卵巢功能损伤，且能明显改善患者的生活质量，减轻围绝经期症状。相较于其他化疗生殖毒性防护的研究方案，化疗联合应用醋酸戈舍瑞林缓释植入剂治疗受经济及医疗技术的限制程度低，不影响化疗方案的进行，具有较高的临床推广价值，但仍需多中心、大样本的临床研究结果证实醋酸戈舍瑞林缓释植入剂治疗的有效性。