乳腺癌骨转移病人危险因素及预后因素分析

张振伟 孙家和 张立功 钱军

在所有女性恶性肿瘤中，乳腺癌最为常见，在女性癌症死亡原因中占第二位[1]。晚期乳腺癌病人中，骨是最常见的转部位[2]。65%～75%的晚期乳腺癌病人会出现骨转移，且会引起包括疼痛，病理性骨折，高钙血症以及脊髓压迫等相关并发症[3]。骨转移病人的5年生存率仅20%～30%[4]，其生存质量及临床结局较差。不同危险因素的病人治疗方法不同，在合适的时机选择合适的治疗方案尤为重要。

资料与方法

一、研究资料

SEER数据库包括了美国18个癌症登记机构的数据，涵盖了全美30%的人口，由美国国家癌症研究所(National Cancer Institute)建立。本研究从SEER数据库中收集晚期乳腺癌病人，通过SEER*stat 8.3.6.1版本筛选例符合条件的晚期乳腺癌病人共6 307例，需同时满足以下条件：(1)具有完整的临床及病理资料；(2)病理确诊为乳腺癌；(3)诊断年份为2013～2015年；(4)晚期乳腺癌。本研究研究终点为病人的临床死亡。

二、统计学方法

使用SPSS 22.0软件进行分析，单因素分析使用χ2检验或Fisher精确概率法，多因素分析使用二元Logistics多因素分析；构建骨转移病人的单因素Cox比例风险回归模型，并将单因素有意义的指标纳入多因素Cox回归分析。使用Kaplan-Merier法进行生存分析，并采用Log-Rank检验。P<0.05为差异有统计学意义。

结果

1.乳腺癌骨转移病人单因素及多因素分析：本研究共筛选出晚期乳腺癌病人6307例，其中骨转移4053例。Logistic回归分析变量赋值表见表1。单因素分析结果表明，骨转移与病人的性别、年龄、种族、组织分级、病理类型、N分期、ER状态、PR状态、HER-2状态有关(P<0.05)。见表2。多因素分析结果表明，骨转移与病人的年龄、性别、组织分级、病理类型、N分期、ER状态、PR状态及HER-2状态有关。见表3。

表1 Logistic回归分析变量赋值表

表2 晚期乳腺癌病人的临床病理特征

2.晚期乳腺病人的生存曲线：晚期乳腺癌病人中，骨转移较非骨转移病人预后好。但脑转移、肝转移及肺转移的病人的生存率则明显低于非脑转移、非肝转移及非肺转移的病人。见图1。

3.乳腺癌骨转移病人预后的单因素及多因素分析：Cox回归分析表明，年龄60岁以上、黑人、组织分级高、T分期高、伴有脑转移、伴有肺转移、伴有肝转移、没有进行手术及化疗、ER阴性、PR阴性及HER-2阴性均是乳腺癌骨转移病人预后较差的独立危险因素。见表4。

表3 乳腺癌骨转移病人的Logistics回归分析

讨论

乳腺癌骨转移的治疗方式多样，包括传统的药物治疗，放疗及手术治疗等[5]；亦有其他治疗方法，研究表明，放射性物质二氯化镭-233与紫杉醇联合可以治疗包括乳腺癌在内的多种癌症的骨转移，且病人的耐受性较好[6]。Src抑制剂达沙替尼可以抑制破骨细胞、从而阻止肿瘤细胞的生长及转移[7],与化疗联合可以使得骨转移病人治疗的临床获益率达到46%[8-9]。Sun等[10]研发了骨靶向药物递送系统(Au@MSNs-ZOL)，与光热疗法相结合，通过改善骨骼微环境和诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤的生长并减轻疼痛和骨骼的吸收。由于乳腺癌骨转移病人治疗方法的多样性，需在疾病发生发展之前筛选出高危因素的病人，旨在指导临床医生的决策。

本研究晚期乳腺癌病人中有64.3%(4 053/6 307)出现骨转移，与Arneson等[2]的研究相似；本研究比较了晚期乳腺癌病人中骨转移与某些高危因素有关。生存曲线显示，在晚期乳腺癌中骨转移的预后较好，与前人的研究一致[11-12]。Cox回归分析表明，发病年龄偏大、黑人人种、组织分级、T分期较高、伴有脑转移、肺转移及肝转移、ER阴性、PR阴性及HER-2阴性均是骨转移病人预后的独立危险因素。病人年龄大预后较差，与Zhenchong等[4]研究一致；黑人的预后较差，这可能与不同种族的基因不同导致其预后不同有关；组织分级高相对预后较差，这可能与肿瘤组织恶性程度有关，与文献研究一致[13-14]；肿瘤侵犯胸壁及伴有多个淋巴结转移其预后差与前人的研究一致[15]。与没有进行手术相比，手术可以提高病人的生存，与文献研究一致[16-17]。本分析发现，放疗并不能影响病人的总生存率，与前人的研究不同[18-19]，与Roayaei等[20]研究相同。多器官转移的病人预后相对较差，说明伴有多器官转移的病人其肿瘤的侵袭性较强，影响着病人的生存。ER、PR及HER-2阴性的病人预后较差，一方面可能与肿瘤自身的生物学特性有关，另一方面则与三阴性乳腺癌预后较差有关，因为三阴性乳腺癌缺乏相应的治疗手段。 乳腺癌骨转移是多种因素相互作用的结果，本研究属于基于SEER数据库的回顾性分析，易产生选择偏倚，且仅仅研究了病人的部分临床病理资料，缺乏其他如血液学检查等相关指标。本研究发现乳腺癌的骨转移与某些因素有关，可以个体化的筛选出高危病人，旨在为临床医生提供治疗方案。

表4 乳腺癌骨转移病人预后的单因素及多因素分析