肿瘤化疗患者PICC相关性上肢静脉血栓形成时间及其影响因素分析*

胡佳丽，项丽婷，戚红萍，杨方英，吴红娟

[中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）放疗科，浙江 杭州310022]

化学药物治疗（以下简称化疗）是癌症治疗的主要方法之一，主要是通过重复和长期注射细胞毒性药物进行治疗，但这些化疗药物势必损害外周血管和临近正常组织。因此，需要安全、多功能和长期的静脉通路为化疗提供保障。经外周静脉穿刺的中心静脉导管（peripherally inserted central venous catheter, PICC）因导管尖端可到达上腔静脉，刺激性化疗药物进入血液后能快速分散稀释，减少化疗药物对血管内膜的刺激，在肿瘤化疗患者中得以迅速推广和广泛应用[1-3]。但是，PICC 导管作为一种异物置入患者血管，会造成血管内血流受阻而导致血流瘀滞，形成PICC 相关性上肢静脉血栓（PICC-related upper extremity venous thrombosis, PICC-related UEVT），PICC-related UEVT成为PICC 置管后最常见和严重并发症之一，其发生率为2%～75%[1-7]，PICC-related UEVT 导致PICC拔管、延迟化疗、延长住院时间，甚至致残和致死。因此，如何早期发现PICC-related UEVT，并提前干预，减少其发生，是目前面临的临床问题。以往的研究通常从微观角度关注PICC 置管后血栓形成机制及动态演变的过程[8-9]。而对于癌症患者PICC-related UEVT 形成时间动态观察的文献报道较少。本研究自癌症患者PICC 置管之时即进行前瞻性跟踪随访，动态观察PICC-related UEVT 发生时间，并探讨其特征及相关影响因素，为早期干预提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

前瞻性选取2016年1月—2018年12月在浙江省肿瘤医院诊断为恶性肿瘤的患者3 142 例，所有患者接受化疗，并植入PICC 管及经B 超动态观察。置管前B 超检查患者是否存在静脉血栓。无静脉血栓且符合本研究纳入条件的患者在置管后由课题组统一培训的专业人员填写《肿瘤患者PICC 置管一般情况登记表》《肿瘤患者PICC 置管术过程记录单》《肿瘤患者PICC 置管后血栓形成监测记录表》。患者PICC 置管后即跟进随访，观察置管侧上肢有无血栓发生的临床症状，出现血栓症状者立即进行彩色多普勒超声检查确诊；对未出现血栓症状的患者于置管后7 d、14 d、30 d、60 d、90 d、120 d、150 d、180 d、210 d 做B 超筛查，对可疑PICC-related UEVT 患者由B 超室医师进一步做彩色多普勒超声检查确诊，以患者发生PICC-related UEVT 或拔管为终点事件。本研究经浙江省肿瘤医院医学伦理委员会审核通过（伦理批件：IRB-2015-232 号），患者家属均签署知情同意书。

1.2 纳入和排除标准

1.2.1 纳入标准①经病理明确诊断为恶性肿瘤；②符合PICC 置管适应证，置管用于化疗者；③年龄≥18 周岁；④患者愿意接受B 超随访。

1.2.2 排除标准①置管前已存在静脉血栓；②长期服用阿司匹林等抗血小板聚集药物史；③血液疾病；④同时有其他中心静脉导管者。⑤中途因各种原因退出者。

1.3 仪器和材料

1.3.1 血栓检测仪器便携式彩色多普勒超声诊断仪，型号：Site-Rite*80，厂家：南京熠辉医疗器械有限公司。

1.3.2 PICC三向瓣膜式导管（Groshong®Catheter Single-Lumen），型号：7617405，厂家：南京汉誉医疗科技有限公司。

1.3.3 穿刺包改良塞丁格穿刺包，型号：0668945，厂家：上海蓝习实业有限公司。

1.4 PICC-related UEVT标准

1.4.1 评价标准以血管彩色多普勒超声诊断作为血栓形成标准。

1.4.2 诊断标准①静脉管腔内血流信号减少或消失；②静脉管腔压迫不能闭合；③管腔内有实性回声或透声差，附壁血栓形成；④血流频谱失去期相性改变；⑤乏式反应消失或减弱；⑥挤压远端肢体血流增强消失或减弱[10]。

1.4.3 分级标准0 级：置管后的静脉管腔内横切扫查可见“O”形或类“=”样强回声，纵切扫查可见长条形回声，且内置管外壁光滑，静脉官腔内血流通畅，无异常低回声区。Ⅰ级：静脉腔内可见小团块和/或小壁状肿块（即血栓）的小回声，但主要是孤立的；彩色多普勒血流显像（CDFI）显示良好的静脉血流量和1%～30%的狭窄血管横切面。Ⅱ级：在静脉腔和/或导管周围多个部位观察到血栓形成。CDFI 显示静脉血流良好，血管横切面狭窄31%～50%。Ⅲ级：在静脉腔和导管周围观察到多发血栓，以融合型为主；CDFI 显示血流中存在涡流，有效通畅，血管横截面积缩小51%～70%。Ⅳ级：在静脉腔内观察到一个大的静脉血栓形成，大面积的静脉腔内充满了血栓；CDFI 仅显示部分血流信号通过狭窄通道；血管横截面积变窄71%～99%。Ⅴ级：静脉闭塞，血管腔内血栓形成，CDFI 无血流信号[11]。

1.5 临床症状

血栓临床症状包括穿刺侧肢体静脉炎症状、沿穿刺静脉走向的硬块、手指或上肢肿胀、皮肤颜色改变、皮温升高、侧支静脉扩张等。患者的主观感受：上肢、肩、颈、胸部等PICC 走行部位出现痛、胀、酸、麻、活动不便及感觉异常等。

1.6 不同阶段、分组方法

1.6.1 阶段划分本研究依据血栓筛查和导管留置时间，以30 d 为界分为7 个递进阶段：分别为置管后1～30 d、31～60 d、61～90 d、91～120 d、121～150 d、151～180 d、181～210 d。

1.6.2 分组方法血栓的形成及转归是一个动态的过程，一般创伤后3 h 即可形成微量血栓，4 周后血栓组织机化，部分血管再通[12]。PICC 置管作为一种医疗侵入性操作可以导致血管内膜损伤，按血管损伤后血栓形成和转归时序，本研究将收集到的154 例血栓患者进行分组比较。按血栓发生时间30 d 为阈值，将发生血栓患者分为两组：置管后1～30 d 出现PICC-related UEVT 的患者为近期血栓组，有86 例（55.84%）；置管后31～210 d 出现PICC-related UEVT 的患者为晚期血栓组，有68 例（44.16%）。

1.7 统计学方法

数据分析采用SPSS 20.0 统计软件。计量资料采用均数±标准差（±s）表示，比较用t检验；计数资料以构成比或率（%）表示，比较用χ2检验；等级资料以等级表示，比较用秩和检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较

化疗前，两组患者在性别、年龄、肿瘤类型、高血压、糖尿病、体重指数（BMI）、血小板、纤维蛋白原、D2 聚体、Barthel 指数方面比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组患者一般情况比较

2.2 PICC-related UEVT发生情况及出现时间

本研究纳入3 142 例癌症患者，所有患者行PICC 置管及化疗。研究期间，154 例患者出现上肢静脉血栓，发生率为4.90% （154/3 142）。PICCrelated UEVT 出现时间为1～209 d，中位时间27.5 d。置管后1～30 d 血栓发生率为2.74% （86/3 142），31～60 d 为0.82% （22/2 698），61～90 d 为0.86%（19/2 189），91～120 d 为0.50%（8/1 608），经χ2检验，差异有统计学意义（χ2=4.521，P=0.039），置管后1～30 d 血栓发生率最高，91～120 d 血栓发生率最低。置管后121～150 d 血栓发生率为0.89%（9/1005），151～180 d 为1.37%（7/510），181～210 d为1.51%（3/199），经χ2检验，差异有统计学意义（χ2=5.261，P=0.028），置管后121～210 d 血栓发生率随时间增长缓慢升高。随着置管时间延长、拔管例数逐渐增多、留管例数逐渐减少，血栓发生率并没有随着留管例数减少而下降，而是表现为先高后低再缓慢升高的变化趋势（见图1）。

图1 PICC-related UEVT发生率的变化

2.3 PICC-related UEVT临床特征

近期血栓组67.44%患者为无症状血栓，而远期血栓组55.88%为有症状血栓，远期血栓临床症状增多，主要症状包括：红肿胀痛57 例，触痛压痛4 例，皮疹1 例，渗血渗液2 例，局部硬结1 例，上腔静脉综合症1 例；两组患者在有无临床症状方面比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者在血栓静脉、血栓程度方面比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组患者临床特征比较 例（%）

2.4 两组患者置管因素分析

近期血栓组患者中伴有导管相关其他并发症5 例，包括置管口湿疹1 例，导管相关性感染1 例，导管反折1 例，导管外滑2 例；远期血栓组12 例，包括导管相关性感染2 例，置管口湿疹4 例，导管异位2 例，导管堵塞3 例，置管口长期渗液1 例；两组患者在导管相关其他并发症方面比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者在PICC 置管史、穿刺部位、穿刺静脉、导管/静脉直径比、置管长度、穿刺次数、送管次数及导管尖端位置方面比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组患者的置管因素分析

2.5 两组患者发生PICC-related UEVT 的影响因素分析

所有患者接受经PICC 导管输注的静脉化疗，疗程1～15 个，最快出现血栓是在化疗当天；平均出现时间为化疗后（15.4±16.86）d，中位时间在化疗后11 d；其中化疗后1～7 d 出现最多，占比43.51%。近期血栓组多数患者发生PICC-related UEVT 距离末次化疗时间短，远期血栓组多数患者发生PICC-related UEVT 距离末次化疗时间长，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者在手术、促血小板药物使用情况方面比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者在放疗、全肠外营养、输血、促红细胞生成素、化疗药物方面比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 两组患者发生PICC-related UEVT的影响因素分析

2.6 两组患者PICC-related UEVT转归

治疗前，两组静脉血栓分级情况比较，经秩和检验，差异无统计学意义（P＞0.05）。经抗凝、溶栓治疗后，两组静脉血栓分级情况比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。近期血栓组优于远期血栓组。见表5。

表5 两组患者治疗前后血栓分级情况

3 讨论

本研究结果显示，PICC 置管后近期无症状血栓发生率较高，置管后远期有症状血栓发生率高，这与罗蕾等[13]的研究一致。分析其原因可能为置管近期B 超筛查间隔时间更为密集（置管后7 d、14 d、30 d），在未出现症状时便已筛查到血栓；置管远期B 超筛查间隔时间相对较长（每隔30 d 筛查1 次），未能及时发现无症状血栓。针对血栓筛查间隔时间多久为宜，有研究建议置管后3～5 d 应进行超声检查[14]。即使检查出无症状血栓，轻者无需干预，机体可自行溶解。因考虑到频繁的B 超筛查与患者临床获益之间的平衡，避免过度诊断与治疗，笔者认为，置管后30 d 内开展PICC-related UEVT 筛查2 或3 次是必要的，可及早发现无症状血栓并采取干预措施；除常规进行B 超筛查之外，对置管后血栓风险进行评估也较重要，可使用血栓风险评估量表进行预警，这是筛选血栓高危人群的有效方式。

本研究中PICC-related UEVT 的影响因素分析表明，远期血栓组导管相关其他并发症、使用促血小板药物、手术治疗等患者比例均高于近期血栓组，而对于置管方式、穿刺部位等无差异。有研究显示，导管相关性感染、导管异位、导管堵塞等均是导管相关性血栓形成的危险因素[15-16]；因此，临床工作中对长期置管伴有导管相关并发症的患者应进行PICC-related UEVT 的B 超筛查，尽早甄别和干预。手术使患者活动能力下降，卧床时间增多，血液流速减慢，也是深静脉血栓的危险因素之一。除此之外，反复多次化疗引起患者骨髓造血功能抑制，血细胞减少，需要使用促血小板药物，而促血小板药物有可能诱导肿瘤患者反应性血小板增多，促进静脉血栓形成[17]。同时，有研究表明某些化疗药物可改变局部血液pH 值，直接影响静脉内皮细胞的功能，促进血栓形成[18-19]。化疗是PICC-related UEVT 的独立风险因素[14]。因此，笔者建议在化疗结束后应尽早拔除PICC 导管，以降低PICC-related UEVT 发生率。

本研究中，置管后近期PICC-UEVT 距离末次化疗时间短，远期PICC-UEVT 距离末次化疗时间长，说明PICC-related UEVT 的发生与化疗药物输注时间密切相关。分析其原因为化疗早期患者副反应大，如恶心呕吐、进食减少、疲乏、无力等症状导致水、电解质流失，血液黏稠度增加；疲乏、无力致患者活动减少，卧床时间增加，使血流减慢。肿瘤患者血液本身就处于高凝状态，多种因素作用下，患者在输注化疗药物早期易形成血栓。化疗后期，随着化疗药物副反应的减弱及应用相应药物，患者食欲恢复、活动量增加等，距离化疗药物输注时间延长，血栓发生率逐渐降低。因此，医护人员应加强对患者化疗后早期血栓形成情况的观察，尤其要注意评估和干预化疗后7 d 内化疗副反应对患者相关饮食、饮水、活动情况的影响，以预防血栓发生。

本研究仍存在一些不足之处，如纳入样本量相对较少，且因不同化疗药物的不良反应不同，例如顺铂存在肾毒性，需要大量液体水化，可能会间接造成血栓不易形成；有些化疗药物存在较强的血管刺激性，其损伤血管内皮细胞可能也对PICC 置管后血栓形成有一定影响，笔者还需在后续工作中进行多中心、多样本深入研究，提供可靠的临床参考价值。

本研究发现肿瘤化疗患者血栓形成的规律，随着置管时间的延长呈先高后低再缓慢升高的趋势。因此，置管后30 d 内开展PICC-UEVT 筛查2 或3 次是必要的，可及早发现无症状血栓并采取干预措施；置管后远期应警惕导管其他并发症及治疗因素对PICC-UEVT 的影响。