维生素D与系统性红斑狼疮相关性的研究进展

吴金琼　何梓凤　罗敏怡

【摘 要】 1，25-二羥维生素D3是维生素D的活性形式，不仅有钙磷代谢调节作用，还有较多的免疫系统调节作用，尤其在系统性红斑狼疮的发生、发展、疾病活动度及改善预后等方面有重要影响。因此，就维生素D与系统性红斑狼疮相关性的研究进展进行综述。

【关键词】 系统性红斑狼疮;维生素D;疾病活动度;骨质疏松;动脉粥样硬化;研究进展;综述

维生素D对免疫细胞的调节作用很早以前就已经被发现，近年来越来越多的研究发现维生素D可能参与了系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）的发病，然而，确切的生理学影响和临床表现仍不清楚。研究发现，很多SLE患者血清1，25-二羟维生素D3[1，25-（OH）2D3]水平偏低，且1，25-（OH）2D3水平越低，SLE疾病活动度越高，即1，25-（OH）2D3水平与SLE疾病活动度呈负相关[1-3]。即使通过补充一般剂量的维生素D，短时间内仍难以降低SLE疾病活动度[4]。但亦有研究发现，1，25-（OH）2D3水平与SLE疾病活动度无明显相关性[5]，不排除种族及选择偏倚所致。因此，随着维生素D与SLE相关性的进一步研究，提示维生素D在SLE的发病机制及疾病活动度方面发挥着不小的作用。为此，本文对维生素D与SLE相关性的研究进展进行综述。

1 维生素D在SLE中的钙磷调节作用

维生素D常与维生素A共存于鱼肝油中，动物组织、人体皮肤内均含有维生素D3的前体7-脱氢胆固醇，经日光照射后转变为维生素D，维生素D以具有生物活性的1，25-（OH）2D3形式发挥作用，对钙、磷以及小儿骨骼生长有非常重要的意义。有研究报道，SLE患者1，25-（OH）2D3水平与骨密度呈正相关，SLE合并骨质疏松的发生率为1.4%～68%[6]，跨度比较大主要是由于研究对象的遗传背景、种族、年龄及疾病活动度不一样，绝经后妇女发生腰椎骨质疏松的风险相对更高。儿童SLE患者发生骨质疏松的风险也相对更高，考虑因长期应用激素影响其正常骨量峰值的增长[7]。SLE骨质疏松的原因很复杂，包括疾病自身因素、药物影响因素（糖皮质激素）和肾损害等，SLE间充质干细胞成骨分化缺陷亦可能导致骨质疏松[8]。1，25-（OH）2D3可通过与维生素D受体（VDR）结合调节SLE患者的钙磷水平，维持矿物质的稳定，从而促进骨代谢及骨转化，减少SLE患者骨质疏松的发生。维生素D对成骨细胞及破骨细胞还可起到调节作用。

2 维生素D对SLE的免疫调节作用

2.1 维生素D对T淋巴细胞的调节作用 T淋巴细胞简称T细胞，是一种免疫细胞，参与机体细胞免疫反应，并在免疫应答中起重要调节作用，可分为辅助性T细胞（Th细胞）、抑制性T细胞（Ts细胞）、细胞毒性T细胞（Tc细胞）等。成熟T细胞又称CD3+细胞;Th细胞又称CD4+细胞，具有协助体液免疫和细胞免疫的功能;Ts细胞具有抑制细胞免疫及体液免疫的功能;Tc细胞又称CD8+细胞，具有杀伤靶细胞的功能。研究发现，1，25-（OH）2D3和VDR可以通过抑制蛋白激酶C/细胞外调节蛋白激酶通路和促进CD11a、CD70和CD40L的DNA甲基化来抑制CD4+T细胞的激活，从而进一步抑制SLE的自身免疫应答[9]。

邹光美等[10]研究发现，维生素D是SLE的保护性因素，CD3+ T、CD8+ Ts是SLE的危险因素，且维生素D与CD4+ Th细胞和Th/Ts比值呈正相关，与CD8+ Ts细胞呈负相关[11]，这与王医林等[12]报道SLE患者外周血中1，25-（OH）2D3水平与CD4+、CD4+/CD8+呈正相关，与CD8+、Th17呈负相关是一致的。TERRIER等[13]研究也发现，提高1，25-（OH）2D3的水平后可以诱导CD4+增加，减少CD8+、记忆性B细胞，提示1，25-（OH）2D3水平与T细胞亚群密切相关，SLE的发生可能与维生素D缺乏影响T细胞亚群导致的免疫耐受缺失有关，通过维生素D调节T细胞亚群治疗SLE可能获益。张继云等[11-12]发现，SLE患者

1，25-（OH）2D3水平与CD3+ T呈正相关;而冯静[14]研究发现，维生素D水平与CD3+ T细胞、CD8+ Ts细胞均无相关性。王医林等[12]发现，维生素D与调节性T淋巴细胞（Treg）呈负相关;与TERRIER等[13，15]发现提高1，25-（OH）2D3水平后Treg水平明显提高不一致。TERRIER等[13]认为，Treg水平的提高与抑制Treg的分子细胞毒T细胞相关抗原4、糖皮质激素诱导肿瘤坏死因子受体和亮氨酸氨基酞酶的表达减少有关。上述几个研究对

1，25-（OH）2D3水平与Treg、CD3+T的相关性结果不一致可能与选取的研究对象不同有关。王医林等[12，14]是对初发SLE患者与健康者的横断面对照研究，邹光美等[10-11]是对活动期或稳定期的SLE患者与健康者的横断面对照研究，TERRIER等[13]研究的是应用激素、免疫抑制剂后病情较稳定的，且经过补充维生素D随访6个月后的SLE患者，因此仍需要更多同质的临床研究进一步明确。在儿童的研究中亦发现，高水平1，25-（OH）2D3可以增强记忆性T细胞[16]。1，25-（OH）2D3不仅可通过抑制白细胞介素-12（IL-12），从而减少Th1水平，还能够直接抑制Th1，使γ干扰素（IFN-γ）和IL-2水平减少，而Th2细胞因子IL-4、IL-5和IL-10的水平相应增加，使Th1/Th2水平向Th2倾斜以达到免疫耐受。1，25-（OH）2D3还可以通过抑制IL-6从而减少Th17水平，向Treg水平倾斜以达到免疫耐受稳定[17]。IL-17是T细胞诱导炎症反应的早期启动因素，在SLE患者的炎症进展中发挥重要的作用。研究发现，SLE患者血清1，25-（OH）2D3水平与IL-17水平呈负相关[18]，且提高1，25-（OH）2D3水平后SLE患者的FoxP3+/IL-17A比值明显升高，提示补充维生素D可能减少SLE的炎症反应[19]。

2.2 维生素D对B淋巴细胞的调节作用 B淋巴细胞又称B细胞，受抗原刺激后，会增殖分化出大量浆细胞，浆细胞可合成和分泌抗体[如免疫球蛋白（Ig）]，主要执行机体的体液免疫。1，25-（OH）2D3可直接作用于B细胞，抑制B细胞分化、增殖并诱导其凋亡，抑制记忆B细胞、浆细胞成熟及Ig的产生[17]。SLE患者中1，25-（OH）2D3是减少的，但抗nRNP IgG和抗ds-DNA IgG是增高的[20]。

YAMAMOTO等[21]认为，低水平维生素D促进了记忆B细胞的发育以及IgM、IgG1、IgG3和抗DNA IgG水平的升高，造成SLE患者多器官组织损伤;亦有研究发现，抗ds-DNA抗体阳性SLE患者1，25-（OH）2D3水平明显低于阴性组[22]，但补充维生素D后抗ds-DNA抗体未见明显相关性[4-5]，这可能与人种、病程以及维生素D补充剂量和时间等不一致相关。在SLE患者体外的外周血中加入维生素D后发现，B细胞产生的各种自身抗体和抗ds-DNA抗体明显减少[23]，提示维生素D能够抑制B细胞的过度活跃以及分化[24]。在儿童SLE的研究中发现，血清1，25-（OH）2D3水平降低，外周血CD19+ B7分子表达增强，导致B细胞过度合成抗ds-DNA抗体，从而导致组织损伤[25]。这都提示1，25-（OH）2D3在维持正常B细胞稳态方面发挥着重要的作用。

2.3 维生素D对树突状细胞（DC）的调节作用 DC起源于骨髓多能造血干细胞，是机体功能最强的专职抗原提呈细胞，广泛分布于皮肤、气道、淋巴器官等部位，具有高度异质性，它能高效摄取、加工处理和提呈抗原，未成熟DC具有较强的迁移能力，成熟DC能有效激活初始T细胞，是启动T细胞介导免疫反应的首要环节以及调控、维持免疫反应的中心环节。SLE患者的DC细胞核上有VDR的表达，1，25-（OH）2D3与SLE患者DC核上的VDR结合后产生一系列反应导致髓系DC成熟障碍，减少T细胞活化，维持免疫平衡。

1，25-（OH）2D3对SLE患者DC分化成熟障碍的影响还表现在维生素D减少人白细胞抗原-DR、CD40和CD86的水平，未成熟DC不能有效激活初始T细胞，TB细胞间的协同刺激作用减弱，使作为内源性干扰素诱导因子的致病性自身抗体产生降低，一定程度上缓解了SLE的病情[26]。

2.4 維生素D对内皮祖细胞（EPC）的调节作用 EPC是血管内皮细胞的前体细胞，主要存在于骨髓中，外周血中含量很少，在生理或病理因素刺激下，EPC可从骨髓动员到外周血参与损伤血管的修复。SLE的病理基础主要表现为炎症和血管损伤，因此，EPC在SLE患者血管损伤的修复中可起到非常重要的作用。EPC在正常情况下可通过自身的迁移、黏附功能参与到受损血管表面的内皮细胞进行修复，但在1，25-（OH）2D3水平明显偏低的SLE患者中发现，EPC的数量、迁移及黏附功能明显下降，导致SLE患者的血管脂质斑块形成及受损部位硬化，最终形成动脉粥样硬化，增加SLE患者的心血管事件发生。张继云等[27]研究发现，活动期SLE患者外周血1，25-（OH）2D3水平、内皮祖细胞数量、迁移及黏附功能明显低于健康对照组，同时1，25-（OH）2D3水平与EPC数量、迁移及黏附功能呈正相关，提示1，25-（OH）2D3具有部分恢复SLE患者EPC数量、迁移及黏附功能。

2.5 维生素D对自然杀伤细胞（NK细胞）及基因群的调节作用 NK细胞是机体重要的免疫细胞，不仅与免疫调节有关，在某些情况下参与自身免疫性疾病的发生，能够识别靶细胞、杀伤介质。研究发现，维生素D与NK细胞呈正相关，NK细胞计数下降与SLE疾病活动相关[11]。SLE患者循环中主要组织相容性复合物（MHC）分类Ⅰ相关链A（MICA）的可溶性诱饵受体（sMICA）与NK细胞计数呈负相关，与狼疮活动指数、蛋白尿和活动性肾炎相关，但与补体的减少无关，识别了一组低1，25-（OH）2D3水平、先天激活的T细胞和肾炎的狼疮患者亚组。1，25-（OH）2D3水平与T细胞MICA mRNA水平有很强的相关性，并与蛋白尿呈负相关。多变量回归模型显示，抗核抗体滴度、T细胞toll样受体4上调和1，25-（OH）2D3降低是sMICA增强的预测因子，提示淋巴细胞脱落可能可以解释sMICA的增强，反映了一种驱动狼疮疾病活动的免疫逃避机制[28]。SLE患者中1，25-（OH）2D3、VDR和p27蛋白水平是减少的，但是细胞S期激酶相关蛋白2（Skp2）是增高的，1，25-（OH）2D3/VDR可通过下调Skp2和上调p27表达促进SLE的恢复，通过对脾脏免疫细胞进行调节可以减少炎症反应程度，提示1，25-（OH）2D3 /VDR有可能成为SLE治疗的理想靶点[20]。

3 VDR与SLE的相关性

VDR是一种亲核蛋白，也是一种配体依赖的核转录因子，在免疫细胞中广泛表达，与1，25-（OH）2D3结合形成激素-受体复合物后作用于靶基因特定的DNA序列上，介导1，25-（OH）2D3发挥生物效应。SUN等[29]研究发现，外周血单核细胞VDR水平在SLE患者中表达下调，尤其是活动期SLE，VDR下调是SLE疾病活动度（SLEDAI）的独立危险因素，VDR mRNA与SLEDAI呈负相关;在单核细胞和T细胞中，VDR水平与核转录因子-κB p65、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和IL-6水平呈负相关，TNF-α可抑制VDR的表达，而1，25-（OH）2D3可以阻断TNF-α对VDR的下调。在VDR基因多态性方面，VDR基因BsmⅠ位点的多态性与亚洲人SLE和狼疮性肾炎易感性有显著的相关性[30]。B等位基因阳性（BB和Bb基因型）的SLE患者发生狼疮性肾炎的风险明显高于B等位基因阴性的SLE患者，且VDR mRNA的表达明显低于B等位基因阴性SLE患者，提示B等位基因可能在VDR基因转录中发挥负调节作用。B等位基因负向调节VDR mRNA，致使1，25-（OH）2D3对Th1细胞因子的抑制作用减弱[31]，导致免疫失衡。由于VDR的FokⅠ基因多态性，F等位基因可能通过下调SLE患者VDR mRNA的表达，从而使携带F等位基因的SLE患者发生浆膜炎，产生抗ds-DNA抗体和抗Sm抗体等自身抗体的几率升高，提示VDR的FokⅠ基因多态性与SLE发病易感性相关。MONTICIELO等[32]研究发现，携带FokI f/f基因型组1，25-（OH）2D3水平明显高于基因型为F/F组。也有研究发现，tAf单体型的VDR rs731236/rs7975232/rs2228570多态性与SLE易感性具有更高风险[33]。

4 1，25-（OH）2D3水平与SLE患者动脉粥样硬化的相关性

1976年，UROWITZ和GLADMAN首次发现SLE患者发生心血管疾病的风险更高，35～44岁SLE女性患者的心肌梗死发病率比同龄女性高50倍[34]，其病理基础是动脉粥样硬化。张荣伟等[35]

研究证实，SLE患者维生素D缺乏与动脉粥样硬化及心血管疾病的发生密切相关，并且SLE患者合并动脉粥样硬化的发病率高于健康人群。维生素D缺乏影响SLE患者早发动脉粥样硬化的原因可能是由于1，25-（OH）2D3的缺乏引起周围血管内皮功能障碍，促进巨噬细胞向泡沫细胞转变，加快了动脉粥样硬化发展的进程。维生素D不足可抑制抗凋亡蛋白B淋巴细胞瘤-2的表达，上调促凋亡蛋白p53基因的表达，进而促进内皮细胞凋亡，增加动脉粥样硬化风险。补充维生素D可减少SLE患者因中性粒细胞胞外诱捕网形成引起的血管内皮损伤，还可下调CXCL-10表达以增强骨髓细胞血管内皮形成能力，从而改善SLE患者血管内皮细胞功能[36]。

5 1，25-（OH）2D3水平在SLEDAI中的临床意义

1，25-（OH）2D3缺乏在SLE患者中比较常见，且1，25-（OH）2D3水平越低，患者疾病活动度越高[1-3]，即使补充必要的维生素D，这种减少的状态可能仍然存在[6]，提示1，25-（OH）2D3水平可能与诱导SLE患者发病以及病情活动的抗ds-DNA抗体、抗组蛋白抗体、抗心磷脂抗体有关[22，37]。ANA阳性的健康者和确诊的SLE患者较ANA阴性的健康者存在较低的1，25-（OH）2D3水平，且1，25-（OH）2D3水平越低，24 h尿蛋白定量越高，提示维生素D水平的缺乏与狼疮肾炎的发生有关[38]。

6 维生素D补充在SLE治疗中的应用

补充维生素D可改善SLE患者疾病活动度及各项实验室指标[39]。PETRI等[40]对1006例SLE患者进行为期128周，每周50 000单位的维生素D补充后发现，患者的狼疮疾病活动指数、平均尿蛋白/肌酐比值均有所改善。ALSALEEM等[41]在儿童SLE中补充足够的维生素D后发现，患兒的血尿、蛋白尿、水肿等肾病症状以及关节症状明显改善，疾病活动度较前降低，与成年SLE患者的研究结果一致[42]。有研究发现，给予不同方案维生素D后，虽然1，25-（OH）2D3水平有所升高，但SLE的疾病活动度及血清学指标均无明显改善[43]，这可能与补充维生素D的剂量和时间尚未达到足够的1，25-（OH）2D3水平有关。但目前仍没有SLE患者1，25-（OH）2D3水平管理的具体指南，鉴于SLE的免疫学及临床表现复杂多样，建议根据SLE患者的1，25-（OH）2D3水平制定个性化治疗剂量的维生素D，维持血清1，25-（OH）2D3水平在40～60 ng·mL-1。

7 小 结

综上所述，鉴于维生素D在SLE中具有钙磷调节、免疫调节等作用，以及SLE与VDR基因多态性、动脉粥样硬化的相关性，提高1，25-（OH）2D3水平对改善SLE患者的骨质疏松、病情活动度、动脉粥样硬化、心血管疾病及临床症状可起到一定的作用，但补充维生素D的种类、剂量和疗程等仍有待更多大规模的临床试验研究进一步明确。维生素D、VDR是否可以减少甚至替代激素、免疫抑制剂的治疗，以及通过补充足够的维生素D水平是否可以预防SLE的发生仍有待进一步研究。

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收稿日期：2020-08-02;修回日期：2020-09-11