慢性阻塞性肺疾病病人症状群及其与炎症因子水平的相关性

杨珍娇，崔妙玲，张小芳，谭桂蓉

广西医科大学第一附属医院，广西530021

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种以炎症反应为核心的慢性呼吸系统疾病[1]。流行病学数据显示，我国20 岁以上人群COPD 的患病率为8.6%，40 岁以上人群患病率为13.7%，60 岁以上人群患病率超过27.0%[2]。研究表明，COPD 病人存在复杂的症状，涉及躯体、心理、社会多个方面，常以症状群的形式出现[3]。症状群是指由稳定的一组互相独立的两个及以上同时出现且相互作用的症状组成[4]，与单一症状相比，群内症状之间具有互相影响的协同、强化作用，对病人产生倍数化而非简单相加的负性影响[5]。全身炎症反应是COPD 主要的病理机制。既往研究发现，疾病行为的改变是由炎症因子所介导的，炎症细胞、因子的释放可以诱发抑郁、失眠、易怒、疲乏等症状[6]。近年来，已有研究者开始探讨COPD 病人疾病行为与全身炎症表达水平的关系，但仅局限于探讨单一症状与炎症因子的关系，尚未检索到从症状群视角去探讨其与全身炎症反应关系的文献。因此，本研究通过评估COPD 病人的症状群现状，明确其与全身炎症生物标志物的关系，旨在为制定针对生物途径精准的症状群管理措施提供依据。

1 对象与方法

1.1 对象 采用便利抽样法，选取2018 年5 月—2020年1 月在某三级甲等医院呼吸与危重症医学科住院的COPD 病人202 例。纳入标准：①临床诊断符合COPD 诊治指南[7]，慢性阻塞性肺疾病全球倡议（GOLD）分级为1～4 级；②年龄18～80 岁；③意识清楚，理解表达能力正常；④明确自身病情，自愿参加本研究。排除标准：①合并自身免疫性疾病、神经系统等原发性疾病及全身大剂量应用糖皮质激素治疗；②患严重的精神疾患,有智力障碍、认知损害、听力或言语功能障碍者;③不愿参加合作者。

1.2 调查工具

1.2.1 一般资料调查表 由课题组设计，人口学资料包括病人年龄、性别、居住地、医保、文化程度、月收入等；疾病相关资料包括病程、GOLD 分级、呼吸困难分级等。

1.2.2 改良呼吸困难指数（mMRC） 采用mMRC 评估病人呼吸困难程度，根据病人在步行或上楼时引起呼吸困难的活动强度分为5 个等级，0 级为剧烈活动时出现呼吸困难；1 级为平地快步行走或上缓坡时出现呼吸困难；2 级为由于呼吸困难，平地行走比同龄人步行慢或需要停下来休息；3 级为平地行走100 m 左右或数分钟后即需要停下来喘气；4 级为因严重呼吸困难而不能离开家或在病人穿脱衣服时即出现呼吸困难[7]。

1.2.3 炎症生物指标 收集病人入院后首次检测的炎症指标结果，包括白细胞计数（WBC）、C-反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）、红细胞沉降率（ESR）、中性粒细胞比率（NE）、中性粒细胞/淋巴细胞比率（NLR）、淋巴细胞比率（LY）、嗜酸性粒细胞计数（EOS）、血小板分布宽度（PDW）、红细胞分布宽度（RDW）、血小板平均体积（MPV）。

1.2.4 修订版记忆症状评估量表（the Revised Memorial Symptom Assessment Scale,RMSAS）[8]RMSAS是评估COPD 病人过去1 周常见的19 个生理、心理症状发生的频繁、严重及困扰程度的多维症状评估工具。既往症状“无”则症状的频繁、严重、困扰程度得分均计0 分，症状“有”则频繁程度和严重程度采用Likert 4 级评分，频繁程度中“极少”计1 分，“有时”计2 分，“频繁”计3 分，“几乎持续出现”计4 分；严重程度中“轻度”计1 分，“中度”计2 分，“重度”计3 分，“很严重”计4 分；困扰 程 度 采 用Likert 5 级 评 分，“完 全 没 有”计0 分，“少许”计1 分，“有一些”计2 分，“较多”计3 分，“很多”计4分。症状得分越高表明症状发作频繁、严重、困扰程度越 大。RMSAS 的Cronbach's α 系 数 为0.86[8]，本 研 究中其Cronbach's α 系数为0.827。

1.3 资料收集方法 本研究已获得医院伦理委员会的同意。根据纳入与排除标准选取研究对象，问卷于病人入院后第2 天由专人发放，告知病人研究调查目的及问卷填写的注意事项后，采用统一指导语指导病人填写；对无法自行填写者，由研究者逐项读出、解释每个条目，研究者根据病人的回答代为填写。除疾病相关资料、炎症标志物由研究者查阅电子病历获取外，其他部分均由病人自行填写。问卷当场发放，当场检查无遗漏后收回。共发放调查问卷218 份，回收有效问卷202 份，问卷有效回收率为92.7%。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0 软件进行统计分析。一般资料及疾病相关资料采用描述性统计分析；采用探索性因子分析（EFA)提取症状群，结合方差最大正交旋转法，提取出特征值≥1的公因子，因子载荷≥0.4 的症状组成症状群；症状群严重度与炎症生物标志物的相关性采用Spearman 相关分析。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 COPD 病人的一般资料 202 例COPD 病人年龄48～80（67.39±7.40）岁；体质指数（BMI）11.75～36.01（21.46±3.53）kg/m2。其他资料详见表1。

表1 COPD 病人一般资料（n=202）

2.2 COPD 病人症状体验情况（见表2）

表2 COPD 病人RMSAS 得分情况[M(P25,P75),n=202] 单位：分

2.3 COPD 病人症状群的探索性因子分析 参照以往研究结果[8]，将发生率≥25%的14 项症状纳入探索性因子分析。结果显示，KMO=0.805，且Bartlett's 球型检验显示，近似χ2=869.597，P＜0.001，说明适合进行探索性因子分析。提取特征值＞1 的公因子5 个，其中因子4（手臂/腿部肿胀）和因子5（疼痛）这两个症状独立存在，不构成症状群，根据症状群的定义予以剔除，最终得出3 个症状群，方差累计贡献率为68.093%。3 个症状群根据其群内症状的组成分别命名为疲乏相关症状群、情感症状群、呼吸功能症状群，各 症 状 群Cronbach's α 系 数 分 别 为0.847，0.822，0.619。详见表3。

表3 COPD 病人症状成分载荷矩阵

2.4 COPD 病人症状群严重程度与炎症因子水平的相关性（见表4）

表4 COPD 病人症状群严重度与炎症因子水平的相关性（r 值）

3 讨论

3.1 COPD 病人症状群情况 本研究通过对202 例住院COPD 病人的14 项症状进行探索性因子分析，结果显示COPD 病人主要存在疲乏相关症状群、情感症状群及呼吸功能症状群3 个症状群。

3.1.1 疲乏相关症状群 本研究结果显示，口干、精力缺乏、难以入睡、紧张、烦躁、注意力不集中、难以入睡7 个症状组成一个症状群，因这些症状都会影响到病人的活动与休息，并导致其体力下降，由此命名为疲乏相关症状群。本研究的疲乏相关症状群与Lim 等[9]研究中的疲乏-睡眠症状群（疲乏、睡眠障碍）、Srirat等[10]疾病相关性疲乏症状群（筋疲力尽、疲劳、精力缺乏、沮丧）类似。COPD 病人的疲乏无力与睡眠障碍相互影响、相互作用[11-12]；同时由于肺功能下降，导致低氧血症，继而骨骼肌交感神经兴奋代偿性增强，导致骨骼肌疲劳，从而使病人出现疲乏感[13]。而口干症状的发生原因较复杂，可能与病人电解质紊乱和抗胆碱能药物的使用有关。有研究报道，气短和口干有相关性[9,14]，与本研究结果不同，今后有待进一步研究验证。提示临床医务人员在管理COPD 病人的疲乏感时，需同时评估病人的口干、睡眠困难症状，并将这些症状作为一个症状群进行管理，从而提高症状管理的效率。

3.1.2 情感症状群 本研究结果显示，感到悲伤和担忧2 个症状紧密相关，组成一个症状群，命名为情感症状群。既往的研究显示，COPD 病人焦虑、抑郁紧密联系，聚集成一个症状群[15-16]。本次调查中感到悲伤、担忧2 个症状被划分在同一症状群内，再次验证了COPD 病人焦虑、抑郁症状之间联系紧密，与Breland等[17-19]研究结果相似。既往多项研究表明，COPD 病人存在情感症状群，但由于研究使用的症状评估工具不同，该症状群内所包含的症状个数为2～20 个，且群内的症状也各不相同[8-9,16-19]。Srirat 等[20]运用自行编制的问卷评估COPD 病人的症状，发现COPD 病人情感症状群包括疼痛、焦虑、感到无助及无希望、感到害怕及恐惧。Park 等[19]采用记忆症状评估量表（MSAS）调查COPD 病人的症状也同样发现了情感症状群，包括感到紧张、担忧、感到悲伤、难以入睡、手部/腿部麻木或刺痛及呼吸困难。由此可知，由于各研究所使用的评估工具不同，导致研究得出的症状群构成存在较大差异。因此，开发COPD 病人多维特异性症状评估工具对症状群的研究具有重要意义，也是COPD 症状群相关研究的主要挑战[21]。

3.1.3 呼吸功能症状群 本研究调查显示，气短、咳嗽、昏昏欲睡3 个症状属于呼吸功能症状群，与李艳玲等[3,19]的研究结果不同。气短、咳嗽是COPD 病人标志性症状，本研究结果显示这些症状聚集为呼吸功能症状群，再次验证了气短与咳嗽2 个症状间具有相关性[22]。此外，昏昏欲睡同属于呼吸功能症状群，与吴茂春[14]研究结果不同，这可能是由于两项研究使用的症状评估工具不同，今后仍需增大样本量进一步验证，从而明确COPD 病人特有的症状群模式。研究表明，在临床工作中医务人员更多的是关注病人的咳嗽症状，而忽视了气短和睡眠问题[23-24]。本研究显示，气短、咳嗽、昏昏欲睡3 个症状相互影响、相互作用，以症状群的形式出现，提示医务人员在发现COPD 病人出现咳嗽症状时，应同时评估症状群内其他症状，并从症状群的角度给予更全面的干预和控制。

3.2 COPD 病人症状群与炎症因子水平的相关性

3.2.1 CRP 与疲乏相关症状群的关系 既往研究已对CRP 与疲乏、睡眠障碍等疾病行为的关系进行了探讨，但仅限于单一症状。Al-Shair 等[25]研究表明，CRP与疲乏无关；李丽蓉[26]研究显示，CRP 与COPD 病人脑力疲乏呈正相关；Irwin 等[27]研究证实，睡眠障碍与CRP 水平密切相关。本研究发现，CRP 与疲乏相关症状群严重度呈正相关，可能原因为：CRP 增高会抑制骨形成，促进骨吸收，导致骨骼肌肌力下降、骨质疏松，使病人产生疲乏。提示改善COPD 病人的炎症状态、抑制CRP 的表达或许对疲乏症状群的发生、发展具有一定意义，可能会成为症状群精准护理的新方向。

3.2.2 CRP 与情感症状群的关系 本研究结果显示，CRP 水平与情感症状群严重度呈正相关。CRP 是一种正性急性时相蛋白，是细胞因子在慢性炎症状态下的产物，其可通过调节神经递质代谢、影响神经内分泌功能等，从而诱发抑郁症状[28-29]。Xu 等[30-31]研究发现，CRP 与抑郁、焦虑密切相关。因此，以降低血清中CRP 的表达作为情感症状群干预的切入点，对减轻病人情感症状水平、提高症状群的管理效率具有重要的意义。

3.2.3 PCT、EOS 计数、NE 比率与呼吸功能症状群的关系 本研究结果表明，血清PCT、NE 比率、EOS 计数表达水平与呼吸功能严重程度呈正相关。研究认为，气道炎性细胞的浸润是导致肺气肿、小气道纤维化和气道壁重塑的病理生理基础[32-33]。PCT 是由甲状腺C 细胞分泌的一种炎症蛋白，血清PCT 高表达可致气道分泌物增多，加重气流受限的程度，与肺功能呈负相关，在COPD 急性加重（AECOPD）病人中表现尤甚[34]，进而使病人产生咳嗽、咳痰、气短等呼吸道症状。EOS 可通过活化并分泌炎症介质，破坏气道上皮细胞，诱发气道炎症反应，继而引起气流阻塞、炎症细胞浸润等[35]，而NE 活化时可广泛产生蛋白酶、细胞因子等炎症介质，激活肥大细胞和EOS，导致肺泡腔扩大和小气道重构[36]，诱发不同的呼吸症状，使肺功能下降[37]。提示医务人员在面对COPD 病人PCT、NE、EOS 高表达的情况下，应警惕呼吸功能症状群的发生。

4 小结

本研究发现，住院COPD 病人受疲乏相关症状群、情感症状群及呼吸功能症状群困扰，CRP 与疲乏相关症状群及情感症状群密切相关，PCT、NE、EOS与呼吸功能症状群密切相关，提示这些症状群内症状间可能共享与炎症反应有关的生理学机制，降低血清CRP、PCT、NE、EOS 水平对阻断这些症状群的发生或减轻其严重程度具有重要意义。