直肠癌骨转移经新辅助治疗后临床完全缓解1例

应红安，洪卫文，林峰，丁如良，张卫

1.温州医科大学附属台州市第一人民医院 老年病科，浙江 台州 318020；2.温州医科大学附属台州市第一人民医院 普外肛肠科，浙江 台州 318020；3.上海长海医院 肛肠外科，上海 200000

结直肠癌容易发生远处转移，常见转移部位为肝和肺，较少转移至骨和其他部位。近年来随着多学科讨论的兴起，分子靶向药物、免疫药物治疗及规范放化疗的普及等癌症综合治疗模式的进步，晚期结直肠癌患者生存期已大大延长，因此结直肠癌骨转移出现明显增多的趋势。在结直肠癌患者骨转移的治疗中，以前以姑息对症、镇痛为主的治疗观念也逐步过渡到早诊断早治疗、综合治疗、最大限度地减少功能损害、提高生活质量和延长生存时间的治疗策略。现报告1例临床接诊的少见的直肠癌骨转移经新辅助治疗后临床完全缓解的患者。

1 病例资料

患者，男，58岁，因“确诊直肠癌伴骨转移1年余，放化疗后2个月余”入院。既往8年前因“吞咽困难2个月余”于当地医院胃镜检查发现“食道癌”予行“食道癌手术”治疗病史，术后病理提示：鳞状细胞癌分化II级（T4N1M0），术后曾行60 Gy/6周方案放疗及口服替吉奥胶囊60 mg D1-14 q3w方案化疗半年，术后5年规律复查胃镜及胸腹部CT未见复发及转移。2016年5月因“大便习惯改变伴便血”就诊当地医院，查肠镜示：直肠距肛5～9 cm见隆起性病变（见图1A）；乙状结肠见一息肉样隆起，约2.5 cm×3.0 cm，有蒂（见图1B）。肠镜活检病理提示：直肠腺癌，乙状结肠腺瘤样息肉伴腺体轻度非典型增生。为进一步诊治，至上海长海医院就诊，行盆腔MR增强提示：直肠下段肠壁增厚，符合直肠癌表现，侵犯外膜层，两侧髂骨、腰骶骨多发骨质信号异常，考虑转移（见图2A）。全身核素骨扫描提示：颅骨、脊柱胸腰段及骨盆多发性病变，骨转移首先考虑（见图3A）。PET-CT检查评估提示：骨盆诸骨及双侧股骨上段多发异常信号，考虑转移瘤，骨盆退变（见图4A）。经我院MDT门诊讨论后予行术前放化疗，放疗共25 Gy，化疗方案为CapeOX共5疗程。化疗期间患者因车祸致“左侧股骨、左侧髂骨、髋骨骨折”，予保守治疗。半年后复查肠镜提示：直肠距肛缘5 cm见一1.0 cm×1.0 cm瘢痕，表面光滑，乙状结肠距肛门30 cm见一溃疡型肿块，表面糜烂，质脆，易出血；肠镜病理提示：直肠慢性黏膜炎（见图1C）；乙状结肠中分化腺癌（见图1D）。复查MR增强提示：直肠壁、乙状结肠壁增厚，双侧髂骨、髋臼、骶1-骶4内稍异常信号；左侧髋臼及左侧股骨粗隆间骨折（见图2B）；全身核素骨扫描提示：全身多发骨折，全身骨骼未见明显转移灶（见图3B）；PETCT提示：全身多发骨折，全身骨骼未见明显转移灶（见图4B）。经医院MDT门诊就诊后拟“乙状结肠癌、直肠癌新辅助治疗后、全身多发陈旧骨折”收住肛肠外科。

图1 新辅助治疗前后直肠癌、乙状结肠肿瘤肠镜图像对比

图2 新辅助治疗前后盆腔MR增强图像对比

图3 新辅助治疗前后全身核素骨扫描图像对比

入院查体：腹部查体无特殊，肛检：左前壁距肛缘5 cm可触及一1.0 cm×1.0 cm大小瘢痕，可推动，指套退出无暗红色血染。入院辅助检查：CEA＜0.5 ng/mL，CA199＜2 U/mL，碱性磷酸酶：154 U/L，其余检查未见明显异常。经术前检查及评估，诊断为“大肠多原发癌伴骨转移新辅助治疗后、全身多发陈旧骨折”，术前分期（直肠癌ycT1N0M0，乙状结肠癌ycT2N0M0），于2017年5月22日全麻下行“直肠癌根治+乙状结肠癌根治术”，术中探查示乙状结肠中段可触及一4.0 cm×4.0 cm质硬肿块，侵犯浆膜层，直肠及乙状结肠系膜、肠系膜下动脉根部未触及明显肿大淋巴结，直肠腹内段未触及肿块。遵循TME原则切除乙状结肠及直肠，行乙状结肠-直肠端端吻合，预防性末端回肠造口（手术标本见图5）。患者术后恢复顺利，于术后第6天出院，术后病理结果提示直肠黏膜下少量纤维组织增生，未见恶性细胞，基因检测KRAS、NRAS、BRAF基因均为野生型；乙状结肠中分化腺癌，浸润至浆膜层，淋巴结0/12，基因检测KRAS、NRAS、BRAF基因均为野生型，微卫星检测结果为微卫星高不稳定性（microsatellite instability-high，MSI-H）。

2 讨论

结直肠癌骨转移在临床上较罕见，结直肠癌主要远处转移为肝脏、肺脏，骨转移的发生率较低，仅为1.4%～5.5%[1-2]；且大部分骨转移患者同时转移到肝、肺或脑，平均存活期18个月，5年生存率约为5.7%[3]，孤立性骨转移更是罕见。结直肠癌骨转移通常为多发性，常见于脊柱和盆骨，尤以腰、骶椎多见，肋骨、四肢骨及颅骨较为少见，骨转移发生部位为腰骶椎以下，一般伴有严重的骨痛、高钙血症、病理性骨折，且手术生存期较短[4]。SURESH BABU等[1]报导骨转移的结直肠癌患者中男性明显高于女性，且年龄较小，调查410例患者中确定了10例患者均＜50岁，中位总生存期为5.5个月，与生存率降低相关的因素是骨外和肝脏受累，其转移机制以血行转移为主，通过Baston椎静脉系统转移到骨骼、脊柱、骨盆等，腰骶椎或骨盆等处转移可能性更大[5]。影像学检查是诊断骨转移最重要的手段，大部分结直肠癌骨转移瘤在X线片、CT及MRI上都表现为溶骨型破坏[6]，其特点为虫蚀状、穿凿状、斑片状边缘模糊的破坏，或呈弥漫浸润、大而膨胀成囊性。成骨型表现为斑片状致密度增高。混合型者兼有溶骨破坏和不规则成骨阴影。核素骨扫描表现为病变部位放射性浓聚或放射性分布稀疏。但是许多骨转移病灶在骨显像图像上缺乏特征性表现，导致骨显像诊断骨转移的假阳性率增高。目前没有特异性的实验室检查用来鉴别骨转移，非特异性的实验室检查如碱性磷酸酶对判断骨转移有一定的帮助。

图4 新辅助治疗前后全身PET-CT图像对比

图5 乙状结肠及直肠手术切除标本照片

本例患者术前行MR增强、全身核素骨扫描、PET-CT检查均诊断为全身多发骨转移瘤，经过反复追问病史无近期服药史，术前骨密度、降钙素原、血常规等检查均无明显异常，能排除重度骨质疏松、甲状旁腺功能亢进、血液系统疾病、骨结核等疾病，经多家医疗机构、多种综合检查手段及较长时间的随访观察，临床诊断直肠癌伴骨转移明确，不伴有其他脏器的转移，故术前制定XELOX化疗方案及放疗方案使直肠癌缩小，同时控制全身骨转移。半年后评估直肠癌骨转移转换治疗疗效为临床完全缓解，但在复查肠镜发现乙状结肠腺瘤进展为腺癌，故定制了上述手术方案，目前通过术后两年随访，患者饮食恢复良好，排便次数2～3次/d，复查CEA、MR增强、肝脏MR增强、胸部CT均无明显异常。

结直肠癌骨转移发生率相对较低，对其研究及重视程度不足，相关文献报道非常少，而通过新辅助诊疗达到临床完全缓解病例更为罕见。ITO等[7]报道直肠癌孤立性掌骨转移病例1 例，54 岁女性，在新辅助放化疗后接受腹会阴直肠癌根治术治疗后发现孤立性掌骨转移，予行右手拇指切除术治疗后随访6 年显示达到临床完全缓解。对于本例患者，更为特殊的在于新辅助治疗半年时间内出现乙状结肠腺瘤进展为乙状结肠癌，目前未见相关个案报道，结合基因检测结果，原因分析可能为患者虽属同时性多原发癌，仍存在肿瘤异质性，患者乙状结肠肿瘤标本提示MSI-H，可诊断遗传性非息肉病性大肠癌，而直肠肿瘤早期就出现骨转移，可能为某些癌基因或抑癌基因偶发突变引起，对化疗敏感性高于乙状结肠肿瘤[8]；同时，直肠肿瘤术前进行了新辅助放疗，对肿瘤的退缩也起到重要的作用。