大数据时代计算机辅助药物设计的教学思考*

周双艳，袁 帅，张文英

(重庆邮电大学生物信息学院，重庆 400065)

计算机辅助药物设计(Computer Aided Drug Design)是21世纪初兴起的一门新兴学科，融合了计算机科学、化学、生物学等学科知识，旨在通过联合计算机技术来推进新药研究与开发的进程，缩短药物研发周期，提高成功率。从出现伊始，计算机辅助药物设计也经历了相当漫长的发展过程。早期的计算机辅助药物设计可追溯到1964年Hansch[1]提出的定量构效关系模型，该模型通过数学函数式明确了药物结构与药物生物活性之间的构效关系。因此，定量构效关系模型的提出在一定程度上奠定了计算机辅助药物设计的基础，是计算机辅助药物设计发展史上的里程碑事件。进入21世纪初，计算化学、结构生物学、蛋白质组学、生物信息学等学科发展迅速，极大地推动了计算机辅助药物设计的发展，陆续出现了药效团模型、分子对接、全新药物设计、分子动力学模拟等方法和技术[2]。在这些方法和技术的助力之下，多项新药被研发成功并上市，如抗艾滋病药物沙奎那伟(Saquinavir)。自此，计算机辅助药物设计在药物研发中的地位被广泛认可，同时该技术也被视为药物分子设计过程中不可或缺的环节[3]。

近些年，互联网的飞速发展同时驱动着时代的重大变革，大数据、人工智能等成为了重要的时代标签。对计算机辅助药物设计的学科发展而言，大数据时代的到来既是机遇也是挑战。如何在大数据背景下以数据为核心，融合人工智能等知识体系内容来实施计算机辅助药物设计的教学是学科发展过程中迎接机遇，直面挑战的重中之重。本文中，笔者将结合自身教学经验及时代发展特点，从教学内容编排、教学方法变革和教学效果评估等方面，对大数据时代背景下计算机辅助药物设计的教学改革进行了深入探讨。

1 内容力求精简，案例与时俱进

从学科特点来说，计算机辅助药物设计是一门融合了多学科知识内容的综合性课程，学生不仅需要掌握计算机科学、化学、生物学等学科的基础知识，更需要将各学科基础知识融会贯通，并寓于计算机辅助药物设计的专业知识学习当中。从这一角度上来说，计算机辅助药物设计的教学内容具有一定的复杂性和抽象性。从以往教学经验来看，绝大多数学生反馈理论知识晦涩难懂、学习枯燥、入门困难或者是理解不够，学完就忘，这使得学生极其容易产生学习上的畏难情绪。综合考虑学科特点和学生反馈，在教学过程中精简教学内容，强化专业技术十分必要。

从授课目的来看，计算机辅助药物设计的本科教学旨在引领学生进入计算机辅助药物设计领域。因此在教材选用上，笔者采用了付伟教授主编的《计算机辅助药物设计导论》，该教材根据近年来国内外学科的理论知识、研究技术和方法的新进展进行了编著，满足不同领域、不同层次的读者需求[4]。课堂授课舍去了抽象难懂的理论知识，重在介绍计算机辅助药物设计的应用方法，如同源建模、分子对接、分子动力学模拟。此外，由于大数据时代信息更新迅速，现有教材内容无法紧跟新信息、新技术的步伐，仅以教材为参考进行授课在一定程度上制约了学科的发展。因此，除了重点介绍计算机辅助药物设计教材中覆盖的这些传统技术外，我们还穿插介绍了人工智能方法在计算机辅助药物设计领域中的应用。在课堂之上，通过介绍Alex等的研究工作加深学生对人工智能辅助药物设计的理解。在该工作中，Alex利用已知数据库建立的基于深度机器学习的药物筛选与预测模型筛选获得了6个盘状结构域受体1(DDR1)激酶抑制剂候选分子[5]。他们对这6个候选分子进行进一步药理实验验证获得了1个药效活性非常好的候选抑制剂，充分体现了人工智能在辅助药物设计中发挥的重要作用。这些教学内容的安排，既能避免学生花费大量时间精力去消化吸收复杂的理论知识，又能保证学生掌握计算机辅助药物设计的核心方法和技术，并紧跟大数据的时代发展趋势掌握学科前沿动向。

当然，仅从精简教学内容来提升课堂的教学效果还远远不够，学生很难从抽象的方法介绍中了解具体的应用，灌输式的纯理论教学往往不能激发学生的学习热情。为了提高课堂上学生的参与度与上课热情，适当在课堂中引入知识点的典型案例，通过引导学生独立思考、讨论或争论，让学生在共同参与的教学活动中相互交流、寻求共识，最终形成学生自己能够消化吸收的学科知识。在这一环节中，案例的选择至关重要，既要有足够的吸引力来调动学生的积极性，还要难易适中，能够全面反映教学内容[7]。从这些方面考虑，教学案例最好能够贴近生活、反映时事、聚焦热点。例如，在2020年全球新型冠状病毒肆虐的背景下，结合计算机辅助药物设计的教学内容，我们列举了靳晓杰等基于计算机辅助药物设计的清肺排毒汤多靶点系统治疗新型冠状病毒肺炎(COVID-19)物质基础探究的研究工作。他们利用计算机辅助药物设计的方法筛选了清肺排毒汤中潜在的活性化合物，为清肺排毒汤药效机制的多角度挖掘提供了重要线索[8]。既能加深学生对方法的理解，也能激发学生课堂兴趣。当然，我们也可以充分利用大数据的时代特色，在理论教学过程中引入多种教学方法，如雨课堂、慕课视频等来提高实际教学效果。因此，在理论教学中，精炼教学内容是根本，教学案例的选取是促进教学内容被学生有效吸收的催化剂，教学方法的多样性是提升教学效果的助力工具。

2 以理论为支撑，注重方法实践

计算机辅助药物设计是一门应用性较强的学科，学生学习本课程不仅要求掌握主流方法的理论原理，更重要的是如何应用所学方法解决实际问题。因此，在教学过程中的实践课程安排必不可少，且很多高校在教学过程中都重点强调了实践课程的安排[6]。在实验实践教学过程中，软件的操作是学习的关键所在。在这一环节的教学中，为了避免“教师做一步学生跟一步”的传统实验操作教学，学生分小组开展实验，小组成员按照教程步骤进行软件的摸索操作，鼓励自主钻研软件。组内成员之间可以相互沟通与交流，并针对软件中的报错指令寻找相关解决办法。

在实验内容安排上，合理设计教学内容，按由浅入深的原则将实验分为基础实验和进阶实验。基础实验内容旨在让学生掌握软件的基本操作，如小分子结构的搭建和优化、蛋白质结构的预处理、化合物数据收集等。进阶实验主要通过针对性的实例让学生掌握具体方法的操作，包括定量构效关系、分子对接、虚拟筛选及分子动力学模拟等方法。在这一阶段，主要是着重培养学生独立思考问题和自行解决问题的能力，引导他们通过网络学习资源和专业学术论坛寻找解决问题的办法。此外，药物设计领域内有诸多免费学术软件，如Dock、Autodock。这些软件都有非常详细的用户使用手册，用户熟练较快。因此，可鼓励学生充分利用免费软件，并对比不同软件的异同，真正做到深入理解每一种方法并灵活应用。

3 开放课题设计，综合评估学习效果

实践是检验真理的唯一标准。经过基础实验和进阶实验的针对性训练后，课程最后将设计综合实验考核学生对所学方法的掌握程度。综合实验根据药物设计的主流方法，结合学生自己的兴趣自行建立兴趣小组，并设计开放课题。在课题设计上，学生可利用pubmed、web of secience等资源进行充分的文献调研，从文献中了解课题、发现问题、设计研究方案并邀请老师讨论方案可行性及改进措施。在这一环节的实践评估中，我们给各兴趣小组分配主题，各兴趣小组围绕主题开展文献调研并设计实验方案。例如，新冠病毒的刺突糖蛋白(S蛋白)与人体内的血管紧张素转化酶2(ACE2)结合是新冠病毒入侵人体的关键步。针对这一过程，有兴趣小组以ACE2为靶蛋白进行了小分子的虚拟筛选，旨在通过筛选获得能与ACE2结构中S蛋白的结合位点稳定结合的小分子。从理论上来说，小分子的结合能够阻断S蛋白与ACE2的相互作用，从而阻止病毒的入侵。从实践结果来看，学生能在掌握原理的基础之上较好地将所学方法与实践相结合，并灵活地将方法运用到课题实践中去。因此，在课题实施中引导学生针对某一科学问题综合应用所学方法、进行探索思考、寻找答案能很好地将理论学习与实践教学有机结合。

总体来说，通过自行设计开放课题的方法，一方面能够让学生更直观地、更全面地理解药物设计方法在新药研究中的具体作用，以及如何利用这些方法来辅助药物的设计与开发，从而真正达到学以致用的目的。另一方面，在开展开放课题过程中也能够培养和锻炼学生的开放性思维和自行解决问题的能力。在大数据时代，学生获取知识的途径不再局限于单一课堂，学生可充分利用互联网的便利进行在线学习，如慕课、在线会议、网络教程等来扩充知识体系和专业技能，拓宽专业视野，同时也能针对课题中遇到的问题进行论坛讨论和论坛求助。在这个过程中，通过论坛搜索、小组讨论、师生交流等形式能够大大提升学生的科研素养、团队合作和探索能力。因此，通过设计开放课题，既能帮助学生进行方法的归纳总结，同时也能帮助老师更好地评估学生的学习效果，从而能够在教学过程中不断地取长补短，优化教学方法和教学内容。

4 结 语

大数据时代，计算机辅助药物设计的飞速发展将药学研究引领进入了分子水平的精准药物设计时代。药物设计领域中急需大批具有创新能力强、知识背景全面的综合型药物设计专业人才，因此培养能够满足当代医药用人单位的人才培养任务光荣而艰巨。从专业知识培养出发，计算机辅助药物设计的本科教学需要综合理论教学、实践操作及综合应用于一体，多层面、全方位地将课程内容贴近学生的学习和生活，并从海量大数据中挖掘药物设计的重要信息，能够大大激发他们对课程学习的热情和兴趣，符合新时代人才培养的要求。