新生儿化脓性脑膜炎不同细菌感染的临床特点及近期预后不良危险因素分析

李承燕，黄炳龙，王优

广东医科大学附属医院儿科，广东湛江524001

由于新生儿的免疫功能较差及血脑屏障的发育不完善，导致了新生儿细菌性脑膜炎发生率明显高于其他年龄段儿童[1]。近年来，随着新生儿医学及重症监护技术的发展，新生儿化脓性脑膜炎急性期的病死率有所下降，但总体预后仍不容乐观[2]，至少25%的患儿留下了听力损伤、癫痫、脑积水、智力和(或)运动发育障碍等后遗症[3]。通常新生儿化脓性脑膜炎缺乏典型的临床症状及体征，因此临床上了解不同细菌感染的新生儿化脓性脑膜炎的临床特点及不良预后危险因素，对指导临床治疗及降低患儿病死率、致残率至关重要。本研究旨在探讨新生儿化脓性脑膜炎不同类型细菌感染的临床特点及预后影响因素，为临床诊治提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析2014年1月至2019年12月广东医科大学附属医院新生儿科收治的95例临床明确诊断新生儿化脓性脑膜炎患儿临床资料。纳入标准：(1)符合新生儿化脓性脑膜炎诊断：临床具有发热、头痛、呕吐、精神改变及脑膜刺激征和脑脊液改变，同时脑脊液病原学阳性；对病原学阴性的病例，脑脊液生化、常规检查需符合新生儿化脓性脑膜炎脑脊液改变[4]；(2)年龄≤28 d。排除标准：(1)临床资料收集不完整者；(2)合并先天颅脑畸形者；(3)合并颅内出血者；(4)合并先天性免疫缺陷病者。95例患儿中男性65例，女性30例；胎龄28～42周，平均(38.24±2.80)周；出生体质量1.25～4.50 kg，平均(3.06±0.56)kg。根据脑脊液培养的结果分为大肠埃希菌组(20例)、其他细菌组(15例)和培养阴性组(60例)。

1.2 预后判断近期预后不良诊断标准(即出院时评估预后结局)：所有患儿出院前按Glasgow临床结局评分进行分类[5]，将Glasgow 5分者纳入预后良好组，Glasgow＜5分者纳入预后不良组。95例患儿中，预后良好组44例，预后不良组51例。

1.3 资料收集收集所有患儿的临床资料，包括一般资料(如胎龄、性别、出生体质量、出生情况、发病日龄、住院时长等)和临床特点资料(如病程中是否出现惊厥、发热、反应低下、前囟膨隆、肌张力增高及意识障碍等情况)。收集起病首次实验室检查资料，包括血常规、降钙素原(PCT)、C反应蛋白(CRP)、乳酸脱氢酶(LDH)值、血钠浓度、血钙浓度及首次脑脊液常规、生化和病原体培养结果等指标。同时，收集视频脑电图检查、脑干诱发电位及头颅影像学检查结果等。

1.4 统计学方法应用SPSS25.0统计软件分析数据，计数资料以率(%)表示，采用χ2检验；计量资料以均数±标准差(x-±s)表示，采用t检验。两组组间比较采用t检验，多组间比较采用单因素方差分析。结合新生儿感染性疾病的临床特点，将是否出现近期预后不良作为因变量，选取相关因素进行单因素分析，选取单因素分析中有统计学差异的变量纳入多因素Logistic回归分析，进行变量筛选。以P＜0.05为差异均有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患儿的一般资料比较三组患儿的一般资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

表1 三组患儿的一般资料比较(例，±s)

表1 三组患儿的一般资料比较(例，±s)

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2.2 三组患儿的临床特点比较大肠埃希菌组及其他菌种组患儿的前囟膨隆发生率明显高于培养阴性组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，而产式、胎膜早破、发热、反应低下、抽搐、意识障碍、肌张力增高等发生率比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表2。

表2 三组患儿的临床特点比较[例(%)]

2.3 三组患儿的实验室检查结果比较外周血白细胞计数(WBC)、PCT、CRP、LDH、血钠浓度及血钙浓度等多组间比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；两组间比较，培养阴性组的PCT明显低于其他两组，差异具有统计学意义(P＜0.05)，而其他菌种组CRP明显高于其他两组，差异具有统计学意义(P＜0.05)，见表3。大肠埃希菌组的脑脊液总蛋白含量、白细胞总数、ADA值等明显高于其他两组，而脑脊液糖浓度明显低于其他两组，差异均具有统计学意义(P＜0.05)；其他菌种组中脑脊液总蛋白含量、白细胞总数明显高于培养阴性组，差异均具有统计学意义(P＜0.05)，见表4。

2.4 近期预后不良的危险因素95例患儿中出现近期预后不良有51例。以出现近期预后不良作为因变量，选取可致新生儿感染性疾病相关因素进行单因素分析，包括早产，是否早发型感染(发病日龄≤7 d)，出生情况、病程中是否出现发热、惊厥、反应低下、前囟膨隆、肌张力及意识障碍等，首次外周血白细胞计数异常，PCT异常、CRP异常，首次脑脊液白细胞总数、糖含量、蛋白含量异常，以及病原菌菌种分类等。其中发现治疗时间长(＞21 d)、脑脊液糖浓度(＜1.5 mmol/L)及脑脊液总蛋白总量(＞1 500 mg/L)等3个因素差异均有统计学意义(P＜0.05)。将这3个变量纳入多因素Logistic回归分析，结果显示，治疗时间长、脑脊液糖含量降低以及总蛋白含量增高是影响患儿预后的危险因素(P＜0.05)，见表5。

表3 三组患儿的外周血感染指标及生化检查结果比较(±s)

表3 三组患儿的外周血感染指标及生化检查结果比较(±s)

注：大肠埃希菌组与其他菌种组比较，aP＜0.05；大肠埃希菌组与培养阴性组比较，bP＜0.05；其他菌种组与培养阴性组比较，cP＜0.05。

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表4 三组患儿的脑脊液检查结果比较(±s)

表4 三组患儿的脑脊液检查结果比较(±s)

注：大肠埃希菌组与其他菌种组比较，aP＜0.05；大肠埃希菌组与培养阴性组比较，bP＜0.05；其他菌种组与培养阴性组比较，cP＜0.05。

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表5 近期预后不良为因变量的多因素Logistic回归分析结果

3 讨论

新生儿化脓性脑膜炎的发病率高于其他年龄段儿童，这与新生儿的自身免疫系统未发育成熟及血脑屏障通透性较高相关。新生儿出现细菌感染时，血液中或邻近器官的病原菌容易通过血脑屏障转移到脑组织中引起化脓性感染[6]。目前新生儿化脓性脑膜炎的病原菌检出率不高，本研究病原菌检出率仅36.84%，与国内外研究相似[1，7]。在不同国家或地区，新生儿化脓性脑膜炎的病原菌谱不完全一致。在发达国家以B族链球菌(GBS)及大肠埃希菌多见，而我国则以大肠埃希菌、凝固酶阴性葡萄球菌及GBS[8]多见。目前由于临床抗菌药物的滥用，革兰阴性杆菌尤其大肠埃希菌的感染率不断上升[9]。本研究发现新生儿化脓脑膜炎病原菌中大肠埃希菌的感染率最高(21.05%)，与国内报道相近[10]，其次为GBS(5.26%)及凝固酶阴性葡萄球菌(5.26%)。由于大肠埃希菌广泛存在于人体生殖道、肠道中，孕妇在妊娠或分娩时可通过产道感染新生儿。同时新生儿的肠道黏膜屏障功能差及肠道缺乏免疫因子等，这也导致大肠埃希菌易感性增高[11]。本研究发现在35例病原菌明确的患儿中，大肠埃希菌有20例(57.14%)，是新生儿化脓性脑膜炎感染率最高的菌种，与文献报道相符[10]。

本研究发现大肠埃希菌感染可致脑脊液呈脓性改变，脑脊液中白细胞总数、糖浓度、总蛋白浓度的ADA值等均显著高于其他菌种感染组或培养阴性组。据报道，大肠埃希菌感染后可诱导机体产生众多的炎症细胞及炎症因子[12]，这些因子可黏附和侵袭脑组织的血管内皮细胞，造成血脑屏障通透性增加，进而使脑脊液中蛋白含量增高[13]。同时由于炎症细胞的渗出增加，脑脊液中糖浓度下降及白细胞总数显著上升，致使大肠埃希菌感染后的脑脊液呈脓性改变[11]。为此，新生儿化脓性脑膜炎患儿在临床上出现脑脊液糖水平明显下降，脑脊液总蛋白、白细胞总数及ADA值明显上升时，需注意大肠埃希菌感染可能。对此建议在临床上应选用对大肠埃希菌敏感度高的抗感染治疗。

本研究发现，治疗时间长(＞21 d)、脑脊液糖含量降低(＜1.5 mmol/L)以及总蛋白含量增高(＞1 500 mg/L)提示患儿出现预后不良风险增高。当颅内细菌感染后由细胞因子的过度分泌致血脑屏障通透性增高，同时血管内皮细胞破坏致大量血液中蛋白及炎症细胞进入脑脊液循环[14]，这易致脑脊液循环通路障碍，出现严重并发症，如硬膜下积液、脑积水等。

综上所述，大肠埃希菌感染的新生儿化脓性脑膜炎前囟膨隆发生率高，大肠埃希菌感染后脑脊液呈现脓性改变。临床上出现脑脊液白细胞计数、总蛋白浓度、ADA值明显上升及糖浓度明显下降，应注意大肠埃希菌感染可能。治疗时间长(＞21 d)、脑脊液糖含量降低(＜1.5 mmol/L)以及总蛋白含量增高(＞1 500 mg/L)是新生儿化脓性脑膜炎预后不良的独立危险因素。在临床工作中，及早识别有上述危险因素的高危患儿，加强早期干预及神经康复，以减少远期不良预后发生率。由于本研究样本量有限，关于新生儿化脓性脑膜炎远期预后仍需多中心、大样本的长期观察随访。