黄连解毒汤合白虎汤加减治疗小儿川崎病（气营两燔证）的疗效观察及对患儿外周血NT-proBNP、PCT、CRP水平的影响

沙帮武 赵鼎铭

（湖北省荆门市中医医院，湖北省荆门市石化医院，湖北 荆门 448000）

川崎病（KD）是一种高发于5岁以下小儿的急性发热出疹性疾病，临床主要表现为口腔黏膜弥漫性充血、眼结膜充血、皮疹、发热、手足硬性水肿等［1］。KD主要病理改变是全身中小血管炎，尤以冠状动脉（以下简称“冠脉”）损伤最为明显，易引起冠脉瘤、缺血性心脏病、心肌梗死等心血管病变，是导致婴幼儿获得性心脏病的重要原因。目前西医主要采用大剂量静脉输注丙种球蛋白联合口服阿司匹林对KD进行治疗，临床研究证实该治疗方案能够有效缩短KD患儿发热时间，改善临床症状，降低冠脉损伤发生率［2］。同时，近年来临床研究表明［3］，采用丙种球蛋白、阿司匹林联合中医药治疗小儿KD，患儿临床症状消失时间、炎性因子水平降低程度及临床综合疗效均明显优于单纯西医治疗，能够显著减轻患儿痛苦，提高家属满意度。为进一步证实中西医结合治疗小儿KD的优势，本研究采用黄连解毒汤合白虎汤加减联合丙种球蛋白、阿司匹林治疗小儿KD（气营两燔证），通过观察患儿临床症状、实验室指标、不良反应及治疗后冠脉损伤状况，评价临床疗效。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 诊断标准：西医诊断参照《AHA科学声明：川崎病的诊断，治疗和长期管理（2017年）指南标准》对KD的规定［4］；中医诊断参照《中西医结合儿科学》对“温病”的规定［5］，辨证为气营两燔证。纳入标准：符合上述诊断标准；年龄6个月至6岁；患儿家属均同意参加临床试验并签署知情同意书；经医院伦理委员会批准。排除标准：合并肝肾功能损伤、先天性心脏病者；合并麻疹、流感等传染疾病者；治疗前合并冠脉损伤病变者；发病初期采用阿司匹林或糖皮质激素或丙种球蛋白治疗者；过敏体质及对本研究用药过敏者；治疗依从性差者。

1.2 临床资料 选择2015年6月至2019年6月在本院住院治疗的KD（气营两燔证）患儿82例，采用随机数字表法分为两组，各组41例。对照组男性28例，女性13例；年龄（3.35±0.65）岁；病程（3.36±1.02）d；平均体质量（19.04±1.28）kg。观察组男性27例，女性14例；年龄（3.39±0.68）岁；病程（3.41±1.01）d；平均体质量（19.08±1.31）kg。两组患儿临床资料相比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

1.3 治疗方法 对照组患儿采用静注人免疫球蛋白（pH4）联合阿司匹林治疗。静注人免疫球蛋白（pH4）（华兰生物工程股份有限公司，国药准字S10970032，规格2.5g），每日2 g，10～12 h持续输注，每日1次；口服阿司匹林肠溶片（辰欣药业股份有限公司，国药准字H20113013，规格100 mg），初始剂量50 mg/kg，分3次服用，热退后5 mg/kg，1次顿服。观察组在对照组治疗基础上给予黄连解毒汤合白虎汤加减治疗：生石膏25 g，玄参、赤芍、栀子、知母、连翘、淡竹叶各10 g，生地黄、牡丹皮、甘草、桔梗各6 g，水牛角、黄芩各3 g，川黄连2 g。加水煎煮，收汁150 mL，每日1剂。服用剂量：6个月至3岁患儿，每日50～100 mL，分3～4次服用完毕；4～6岁患儿，每日150 mL，分3次服用完毕。两组以14 d为1疗程，共治疗1个疗程。

1.4 观察指标 1）临床症状积分：参照《中医病证诊断疗效标准》制定的症状积分标准［6］对患儿治疗前后发热、眼结膜充血、口腔黏膜变化、皮疹、四肢变化、淋巴结肿大等主要症状进行量化积分，无症状记0分，轻度症状记2分，中度症状记4分，重度症状记6分。2）实验室指标：取患儿治疗前后空腹外周静脉血，离心分离血清，采用酶联免疫吸附试验法检测氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP），采用化学发光法检测血清中降钙素原（PCT），采用散射比浊法检测C反应蛋白（CRP）水平，严格按照操作说明书进行。3）冠脉损伤状况：治疗结束后，对患儿进行为期1年的随访，观察比较冠脉扩张、冠脉瘤、冠脉血栓等冠脉损伤发生状况。4）安全性分析：比较统计两组患儿治疗期间不良反应发生状况。

1.5 疗效标准 根据患儿治疗后临床症状、超声心电图机相关实验室指标的变化评价临床疗效。显效：治疗3 d内患儿体温恢复正常，皮疹、口唇黏膜充血、肿大淋巴结、手足硬肿等症状大部分消失，白细胞计数（WBC）、血小板（PLT）、血沉（ESR）等实验室检测指标得到明显改善，超声心动图提示冠脉正常。有效：治疗7 d内患儿体温恢复正常，皮疹、口唇黏膜充血、肿大淋巴结、手足硬肿等症状得到明显缓解，WBC、PLT、ESR等实验室检测指标得到一定改善，超声心动图提示冠脉扩张未出现加重。无效：治疗14 d后患儿发热、皮疹、口唇黏膜充血、肿大淋巴结、手足硬肿等症状再次出现，超声心动图提示冠脉中重度扩张或出现冠脉瘤。总有效=显效+有效。

1.6 统计学处理 应用SPSS23.0统计软件。计量资料以（±s）表示。数据呈正态分布，方差齐时采用t检验，方差不齐时采用校正t检验，计数资料采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较 见表1。观察组总有效率显著高于对照组（P＜0.05）。

表1 两组临床疗效比较（n）

2.2 两组治疗前后临床症状积分比较 见表2。结果显示两组治疗后发热、眼结膜充血、口腔黏膜变化、皮疹、四肢变化、淋巴结肿大评分均明显降低（P＜0.01），与对照组比较，观察组降低程度更明显（P＜0.01）。

表2 两组治疗前后临床症状积分比较（分，±s）

表2 两组治疗前后临床症状积分比较（分，±s）

与本组治疗前比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与对照组治疗后比较，△P＜0.05，△△P＜0.01。下同

组别观察组（n=41）对照组（n=41）时间治疗前治疗后治疗前治疗后发热3.91±0.52 0.11±0.04**△△3.86±0.46 0.59±0.07**眼结膜充血3.06±0.43 0.28±0.03**△△3.13±0.46 0.86±0.09**口腔黏膜变化2.86±0.41 0.41±0.05**△△2.78±0.38 1.05±0.21**皮疹2.90±0.38 0.16±0.05**△△2.85±0.43 0.78±0.08**四肢变化2.75±0.38 0.59±0.08**△△2.69±0.36 1.36±0.22**淋巴结肿大2.70±0.38 0.66±0.07**△△2.63±0.45 1.44±0.27**

2.3 两组治疗前后实验室指标检测比较 见表3。两组治疗后血清NT-proBNP、PCT、CRP均明显降低（P＜0.01），与对照组比较，观察组降低程度更明显（P＜0.01）。

表3 两组治疗前后实验室指标检测比较（±s）

表3 两组治疗前后实验室指标检测比较（±s）

组别观察组（n=41）对照组（n=41）时间治疗前治疗后治疗前治疗后NT-proBNP（pg/mL）261.22±35.93 142.31±26.15**△△259.35±37.85 201.78±30.62**PCT（ng/mL）3.38±0.46 0.27±0.05**△△3.41±0.44 1.35±0.24**CRP（mg/L）62.75±7.32 9.88±1.16**△△63.23±7.41 18.86±2.53**

2.4 两组冠脉损伤状况比较 见表4。观察组冠脉损伤发生率为4.88%，低于对照组的19.51%（P＜0.05）。

表4 两组冠脉损伤状况比较（n）

2.5 两组安全性比较 治疗期间，两组患儿均未出现任何过敏、呕吐及腹泻等副作用，患儿治疗前后肝功能、肾功能检查均未见异常。

3 讨 论

KD病因和发病机制尚未明确，目前多认为可能与免疫失调、感染等因素有关，发病机制与免疫系统过度活化、炎性细胞因子、核转录因子-κB、血管内皮功能损伤等有关［7］。本病在中医学上归属“温病”范畴，临床上主要从卫气营血辨证论治，以卫气同病、气营两燔、气阴两伤证型多见。气营两燔证是川崎病症状表现最为典型的时期，主要病机为热毒炽盛，气营同病［8］。具体发病机理为小儿外感温热邪毒，经口鼻而入，初犯肺卫，毒邪化热入里，热毒炽盛，随营血流窜滞留肌肉、关节及经脉之间，或累及心肝肾诸脏，诱发病变。根据KD气营两燔证的病因病机特点，宜采用清热解毒、滋阴凉血之法。黄连解毒汤出自《肘后备急方》，具有解毒泻火之功，对辨证为热毒证疾病的患者具有显著的疗效。白虎汤出自《伤寒论》，具有清热生津之功，对气分热盛证具有良好的治疗作用。本研究将上两方合用，并进行加减，方中重用生石膏，其清热泻火、止渴除烦之功能促使胃热清除，胃为十二经之海，胃热清除，则十二经之火消除，再配合玄参、知母，彰显清阳明热、清热生津之功。黄连、黄芩、栀子皆为苦寒之品，能清泻三焦之火。连翘、竹叶宣透轻清，能促使气分之热毒宣发。赤芍、生地黄、牡丹皮、水牛角合用，彰显解毒凉血养阴之功，能促使血分之热毒清除。桔梗宣发肺气，引药上行。甘草调和诸药。全方相互配伍，共奏解毒凉血、清热养阴之功。现代药理学研究表明，玄参具有抗炎、抑制血小板聚集及扩张冠脉的作用［9］；知母化学成分知母皂苷AⅢ对人血小板聚集具有明显的抑制作用［9］；黄连中的小檗碱、黄连碱等成分均具有良好的抗炎、解热作用，黄连及其中药制剂被广泛用于血小板聚集、动脉粥样硬化、皮肤损伤等病症的治疗［10］；黄芩具有抗炎、解热、抗流感病毒、增强机体免疫力、对抗心脑血管疾病等作用［11］；栀子具有显著的解热、抗炎、镇痛、抗血小板聚集的作用［12］；生地黄有效成分梓醇具有抗炎和保护心脏的作用［13］。

本研究结果显示，观察组治疗后总有效率明显高于对照组，患者主要临床症状评分均明显低于对照组，说明黄连解毒汤合白虎汤加减联合阿司匹林、丙种球蛋白治疗KD患儿的综合疗效明显优于单纯西医治疗，有利于促进病程缩短。CRP、NT-proBNP、PCT对小儿KD病情具有重要的诊断价值。CRP是一种急性时相反应蛋白，当机体发生急性创伤或感染时，其表达水平会显著升高。侯维纳［14］认为，患儿出现发热症状同时伴有CRP水平升高，排除急性上呼吸道感染等疾病，但无法确定感染灶时，则可考虑KD。NT-proBNP具有血浆浓度稳定性高、代谢方式单一、半衰期长等特点，主要用于反映心肌受损程度。PCT是一种降钙素前肽物质，在细菌感染等炎性反应急性期其水平可在数小时内显著升高，另外，临床发现，除细菌感染外，PCT水平升高也可见于KD、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病中［15］。刘燕等［16］研究发现，KD急性期PCT水平出现明显升高，检测PCT水平能够反映KD的免疫性炎症改变。本研究结果显示，观察组治疗后NT-proBNP、PCT、CRP均明显低于对照组，且观察组冠脉损伤发生率明显低于对照组，说明黄连解毒汤合白虎汤加减联合阿司匹林、丙种球蛋白能够更好地抑制外周血NT-proBNP、PCT、CRP表达，有助于减轻血管炎性损伤，降低冠脉损伤发生率。

综上所述，采用黄连解毒汤合白虎汤加减联合阿司匹林、丙种球蛋白治疗小儿KD（气营两燔证），能够显著改善患者临床症状，抑制外周血NT-proBNP、PCT、CRP表达，减少冠脉损伤发生，有助于缩短KD急性期病程，促进患儿康复。