rhTNFR:Fc 联合免疫球蛋白治疗复发性流产患者临床研究

郭琳 宋颖

（河南省郑州市电力医院妇产科 郑州450006）

复发性流产（Recurrent Spontaneous Abortion,RSA）为临床常见病症，指连续自然流产≥2 次，患者多表现为阴道出血、腹痛等症状，对患者身心健康造成极大影响[1～2]。 有研究显示，正常胚胎发育过程中不存在与母体排斥关系，而胚胎界面与母体之间存在有免疫耐受条件，当耐受平衡环境遭到破坏，会导致母体对胚胎产生免疫排斥作用，进而引发流产。临床针对RSA 患者多采用免疫球蛋白进行治疗[3]。但单一使用对部分患者疗效欠佳，仍需联合其他药物，以提高疗效。 基于此，本研究选取我院128 例RSA 患者，旨在探究注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白（rhTNFR:Fc）联合免疫球蛋白治疗效果。 现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017 年1 月～2020 年1 月我院128 例RSA 患者，按治疗方案不同分为研究组和对照组，各64 例。 研究组年龄24～34 岁，平均年龄（27.94±1.26） 岁； 流产次数2～4 次， 平均流产（2.86±0.38）次；体质量指数19.3～27.4 kg/m2，平均体质量指数（22.85±1.16）kg/m2。对照组年龄25～36岁，平均年龄（28.04±1.23）岁；流产次数2～5 次，平均流产（3.02±0.42） 次； 体质量指数18.9～27.6 kg/m2，平均体质量指数（22.73±1.04）kg/m2。两组基线资料（流产次数、年龄、体质量指数）均衡可比（P＞0.05）。 本研究经我院医学伦理委员会审核批准。

1.2 纳入与排除标准 （1）纳入标准：均符合《复发性流产诊治的专家共识》[4]诊断标准；患者及其家属知情本研究，签署知情同意书。（2）排除标准：依从性差；合并恶性肿瘤；合并肝、心、肾功能障碍；对本研究涉及药物过敏；合并凝血功能障碍；存在生殖器官畸形；合并生殖道感染；认知功能障碍；存在精神疾病史。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 接受免疫球蛋白（国药准字S20150058） 治疗， 妊娠4～5 周开始，200 mg/kg，与5%葡萄糖溶液混合， 静脉注射， 滴速为2.5～3.5ml/min， 治疗频次，1 次/3 周。 持续治疗至妊娠16周。

1.3.2 研究组 接受rhTNFR:Fc （国药准字S20050058）联合免疫球蛋白治疗，免疫球蛋白用法用量同对照组；rhTNFR:Fc 皮下注射，25 mg/ 次，2次/周。 持续治疗至妊娠16 周。

1.4 疗效评估标准 无效：临床体征、症状无明显改善，B 超检查结果显示胎儿停止发育或治疗期间流产；有效：临床体征、症状明显改善，B 超检查结果显示胎儿存活；显效：临床体征、症状消失，B 超检查结果显示胎儿存活。 将有效、显效计入总有效。

1.5 观察指标 （1）两组临床疗效比较。（2）两组治疗前后血清孕酮（P）、人绒毛膜促性腺激素β 亚单位（β-HCG）水平比较，采用全自动化学发光免疫分析仪（UniCel DxI 800）检测血清P、β-HCG 水平。（3）两组治疗前后炎症介质水平比较， 采用酶联免疫吸附法检测治疗前后白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平。

1.6 统计学分析 采用SPSS22.0 统计学软件分析处理数据， 计量资料（血清P、β-HCG、TNF-α、IL-6水平）以（±s）表示，采用t检验，计数资料（疗效）以率表示，采用χ2检验，P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 研究组治疗总有效率较对照组高，差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表1。

表1 两组临床疗效比较[例（%）]

2.2 两组治疗前后血清P、β-HCG 水平比较 治疗前两组血清β-HCG、P 水平对比， 差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组血清β-HCG、P 水平均较治疗前升高，且研究组高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表2。

表2 两组治疗前后血清P、β-HCG 水平比较（±s）

表2 两组治疗前后血清P、β-HCG 水平比较（±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05。

β-HCG（mIU/ml）治疗前 治疗后研究组64对照组64组别 n P（nmol/L）治疗前 治疗后t P 54.84±7.51 55.91±7.58 0.802 0.424 142.85±13.51*127.49±11.35*6.964＜0.001 5 486.38±531.36 5 531.44±514.33 0.488 0.627 38 927.86±1 489.38*33 495.59±1 164.32*22.988＜0.001

2.3 两组血清TNF-α、IL-6 水平比较 治疗前两组血清TNF-α、IL-6 水平比较， 差异无统计学意义（P＞0.05）； 治疗后两组血清TNF-α 水平较治疗前降低，且研究组低于对照组，两组血清IL-6 水平较治疗前升高，且研究组高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。 见表3。

表3 两组血清TNF-α、IL-6 水平比较（±s）

表3 两组血清TNF-α、IL-6 水平比较（±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05。

IL-6（ng/L）治疗前 治疗后研究组对照组组别 n TNF-α（μg/L）治疗前 治疗后64 64 t P 5.35±1.85 4.97±1.83 1.168 0.245 2.47±0.86*3.75±1.06*7.502＜0.001 4.58±0.32 4.62±0.29 0.741 0.460 6.54±0.75*5.32±0.59*10.228＜0.001

3 讨论

近年来，随着人们饮食习惯转变、生活压力不断增加，导致RSA 发生率呈逐年递增趋势，研究显示，RSA 发生率约10%～15%，若未得到及时有效治疗，随着病情进展，可造成患者终身不孕，严重影响其身心健康[5～6]。

免疫球蛋白为临床针对RSA 患者常用治疗药物，具有提高免疫力、保胎等效果，但单一使用，对部分患者维持妊娠效果欠佳。血清TNF-α 水平升高会导致蜕膜血管损伤，限制滋养细胞生长发育，妨碍胚胎着床，影响妊娠的维持，且会导致肥大细胞激活，进而引起母体对胚胎产生免疫应答反应[7]； 血清IL-6 在正常生理条件下，对卵泡的发育、排卵、胎盘发育、胚胎着床等起着重要作用，能对B 淋巴细胞产生刺激作用，促使其产生抗体，同时刺激细胞毒T淋巴细胞分化增强粒细胞巨噬细胞集落刺激因子的活性，对黏附分子生成具有促进作用，有利于滋养细胞增殖、妊娠的维持。

本研究将rhTNFR:Fc 联合免疫球蛋白应用于RSA 患者治疗中发现，治疗后研究组血清TNF-α 水平低于对照组， 血清IL-6 水平高于对照组（P＜0.05）。由此可见，对RSA 患者应用rhTNFR:Fc 联合免疫球蛋白治疗， 可有效调节血清TNF-α、IL-6 水平，利于维持妊娠。 本研究结果显示，研究组治疗总有效率为87.50%，高于对照组的70.31%，治疗后血清β-HCG、P 水平高于对照组（P＜0.05）， 表明rhTNFR:Fc 联合免疫球蛋白治疗RSA 患者效果显著，可有效调节血清β-HCG、P 水平，分析原因可能与rhTNFR:Fc 可下调血清TNF-α 水平，抑制免疫应答反应等作用有关。综上所述，rhTNFR:Fc 联合免疫球蛋白治疗RSA 患者效果显著， 可有效调节血清β-HCG、P 水平，抑制免疫应答反应，值得临床推广。