缺血性卒中卫生经济学评价模型结构研究

王芳旭，陶立波

卒中是导致人类残疾和死亡的主要疾病之一，急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）约占全部卒中的80%[1]。据统计，2013年中国卒中的年龄标化患病率为1114.8/10万，发病率为246.8/10万，病死率为114.8/10万[2]。中国卒中现患人数高居世界首位，卒中所致伤残调整生命年高于其他所有疾病。卒中发病率在过去20年呈上升趋势[3]，加之人口老龄化持续加剧等问题，卒中的疾病负担持续增高，将给中国社会带来巨大压力。

AIS治疗最有效的方法是缺血再灌注，包括静脉溶栓、动脉溶栓、动静脉联合溶栓、机械碎栓/取栓、急诊血管造影和支架置入等治疗。近年来血管内取栓等新技术获得了越来越多的应用，在显著提高闭塞血管再通率、延长治疗时间窗的同时，也增加了治疗成本。因此，新的AIS治疗手段能否有效的推广应用，一定程度上取决于其经济性如何，研究者需要对不同治疗方案的成本投入和健康产出进行经济性评价，以支持相关医学决策。

在卫生经济学评价中，决策分析模型是帮助构建决策分析框架、计算期望成本和期望产出的重要工具，其中常用的两类模型为决策树和马尔科夫模型。在同一项卫生经济学评价研究中采用不同结构的评价模型，其研究结果会存在差异，并可能包含偏性。因而，构建和应用合理规范的评价模型对经济学评价非常重要。目前，不同研究文献中缺血性卒中的经济学评价模型结构各异，且鲜有对此疾病领域评价模型结构的梳理研究。为此，本文将系统检索国内外缺血性卒中相关卫生经济学评价文献，归纳不同评价中模型构建的基本框架和逻辑，为规范我国的缺血性卒中卫生经济学评价和提高相关研究质量提供参考和支持。

1 数据来源与方法

1.1 文献检索 计算机检索中国知网、万方数据知识服务平台、PubMed和Web of science数据库，检索的文献发表时间为2004年1月1日-2019年8月20日。根据不同文献数据库检索式的特点制订相应的检索策略。中文检索词包括：缺血性卒中、脑梗死、缺血性脑卒中、缺血性中风、最小成本、成本效果、成本效用、成本效益、经济学评价、模型；英文检索词包括：acute ischemic stroke、cerebral infarction、cost-effectiveness、cost-utility、cost-benefit、economic evaluation、model、simulation。

1.2 纳入与排除标准 ①研究设计：国内外公开发表的缺血性卒中临床干预相关的卫生经济学评价研究；②研究对象：确诊的缺血性卒中患者；③干预措施与对照选择不限；④研究方法：基于模型技术的卫生经济学评价研究；⑤文种为中文或英文；⑥排除摘要及原文不可及的文献，排除综述等非经济学评价研究。

1.3 数据提取 按照纳入和排除标准进行文献筛选，获取满足条件的文献。由于本研究重点关注模型的结构和逻辑，因此数据提取内容主要为：模型类型、研究视角、模型参数来源、模型结构。

1.4 模型结构评价标准 ①模型结构展示的清晰性；②模型结构与疾病转归过程的一致性；③模型结构所描述的疾病过程和临床路径逻辑关系的合理性；④模型参数与结构的匹配程度；⑤模型中模拟的问题、模型结构、模型假设表述的详尽性，模型具有足够的透明度[4-5]。

2 结果

2.1 文献检索结果 共获取AIS经济学评价文献354篇，其中中文102篇、英文252篇。进一步阅读标题、摘要及全文并研究详细信息后，最终纳入20篇[6-25]，其中决策树模型3篇、马尔科夫模型17篇。文献筛选过程如图1所示，纳入分析的模型结构详见表1。

图1 文献筛选流程图

表1 纳入文献

2.2 决策树模型结构分析 卫生技术评价中，决策树模型是临床决策分析中最常用的模型，通常适用于病程较短的急性疾病研究工作。决策树模型由决策节点、机会节点、最终节点、疾病状态、分支概率、路径构成。研究者常构建决策树模型以评价缺血性卒中患者急性期的短期治疗结果，并以Markov队列代替决策树模型终点，以评价长期的健康产出和成本。缺血性卒中决策树模型的决策节点多为不同治疗策略，如静脉溶栓、机械取栓、常规治疗等；机会节点多为是否有颅内出血、是否再通、是否有动脉闭塞。

Bouvy等[6]的研究采用决策树模型，其模型的构建，以是否进行静脉溶栓、动脉溶栓、动静脉联合溶栓、保守治疗为决策节点，以是否动脉闭塞、出血、再通为机会节点；类似的，Kim等[7]的研究以静脉溶栓后有无介入常规动脉造影为决策节点，以血管造影是否闭塞和再通为机会节点。Kaboré等[9]的研究采用决策树与马尔科夫相结合的模型，以不同治疗策略作为决策节点，即静脉溶栓是否配合机械取栓，根据AIS患者90 d mRS评分划分健康状态，并构成患者进入马尔科夫模型的初始分布状态（图2）。

图2 缺血性卒中决策树模型

2.3 马尔科夫模型结构分析 AIS患者经救治后，进入恢复期和后遗症期。在此期间，卒中患者疾病逐渐进展并有复发风险，最终将发展为死亡等终点事件。基于文献检索结果，缺血性卒中治疗技术的长期评价研究大都采用马尔科夫模型，其模型结构是基于缺血性脑卒治疗后患者疾病进程划分的；模型循环周期以3个月、1年较为常见；模型研究时限通常取10年、30年，乃至终生。

缺血性卒中马尔科夫模型的基础构架是3状态模型，模型状态的划分方式一般有两种，第一种：无显著残疾状态（mRS 0～2）、残疾状态（mRS 3～5）、死亡（mRS 6）（图3A）；第二种：无残疾状态（mRS 0～1）、残疾状态（mRS 2～5）、死亡（mRS 6）（图3B）。此外，模型的迁移路径也略有不同，一种是患者进入模型第一年，在无显著残疾状态与残疾状态间可以自由转移，但在第一年后残疾状态则无法恢复（图3A）；另一种是患者进入模型后，只能保持在当前状态或进入到更糟糕的状态，没有恢复的可能（图3B）。

图3 3状态马尔科夫模型

基于图3A的3状态模型，为体现卒中复发状态对成本和效用的影响，研究者将卒中复发作为临时状态纳入到模型中，成为4状态马尔科夫模型。其健康状态划分为：无显著残疾（mRS 0～2）、残疾（mRS 3～5）、卒中复发和死亡（mRS 6）。患者可以在四种疾病状态之间进行转换，每个周期结束后，患者会停留在当前的健康状态，或因复发卒中而转移到更低的健康状态，或因复发卒中或非卒中原因而死亡。同样假设患者进入模型1年期间，在无显著残疾状态和残疾状态之间会相互转移；AIS发生后第2年开始，无显著残疾状态和残疾状态之间不会相互转移（图4A）。

图4 4状态马尔科夫模型

基于图3B的3状态模型，可以将疾病进程进一步细分。将残疾状态进一步划分为轻中度残疾（mRS 2～3）和重度残疾（mRS 4～5），形成4状态马尔科夫模型（图4）；将疾病状态分为5个阶段，形成7状态马尔科夫模型：无症状（mRS 0）、有症状但无残疾（mRS 1）、轻度残疾（mRS 2）、中度残疾（mRS 3）、中重度残疾（mRS 4）、重度残疾（mRS 5）、死亡（mRS 6）（图5）。在7状态马尔科夫模型基础上，如果将卒中复发对成本和效用的影响包含到模型中，则形成8状态马尔科夫模型（图6）。

3 讨论

本研究系统综述了基于模型法开展的缺血性卒中卫生经济学评价研究，对不同研究中缺血性卒中评价模型的结构和逻辑进行了比较和分析。根据文献研究结果，目前该疾病的经济学评价中主要应用决策树模型和马尔科夫模型，其中决策树模型主要用于评价缺血性卒中患者急性期的短期治疗结果，而马尔科夫模型主要用于长期的健康产出和成本评价，评价模型中以决策树与马尔科夫相结合的模型最常见，不同的研究基于其对疾病发生发展的不同理解，构建了包括3、4、7及更多状态的评价模型。

图5 7状态马尔科夫模型

卒中评价模型是对卒中疾病发生发展的模拟和简化。基于建立完成的卒中评价模型，输入不同干预措施治疗卒中后对应的模型参数，就可以对不同干预措施治疗卒中后的健康产出和成本进行评价，因此评价模型构建的合理与否，将直接影响模型分析结果。基于卒中疾病的复杂性，即使针对同一研究项目，不同研究者也可能设计不同的模型结构，其中尤以马尔科夫模型差异最大。从研究文献来看，不同的经济学评价研究中卒中模型的状态划分和迁移路径的设置存在差别。

图6 8状态马尔科夫模型

首先，虽然卒中疾病状态都是基于mRS评分划分的，但不同模型中基于mRS评分划分模型状态的方式不同。评价文献中划分方式主要有四种：第一种是将mRS 0～2的患者定义为无显著残疾状态，mRS 3～5的患者定义为残疾状态，mRS 6的患者定义为死亡；第二种是将mRS 0～1划分为无残疾状态，mRS 2～5划分为残疾状态，mRS 6为死亡状态；第三种是将mRS 0～1划分为无残疾状态，mRS 2～3划分为轻中度残疾状态，mRS 4～5划分为重度残疾状态，mRS 6为死亡状态；第四种是直接按照量表中的等级，即mRS 0为无症状状态，mRS 1为有症状但无残疾状态，mRS 2为轻度残疾状态，mRS 3为中度残疾状态，mRS 4为中重度残疾状态，mRS 5为重度残疾状态，mRS 6为死亡状态。国际上对功能结局指标普遍接受的统计分析方法是把资料转换成二分类资料进行分析，把患者分为预后良好和预后不良两类结局，但目前很多研究并未将结局资料转换成二分类资料进行统计分析[26]，因而部分研究者直接根据临床试验中mRS评分结果设定模型状态，不进行分组。这种模型状态划分方法虽然可以更精确地模拟卒中疾病的发生发展，但同时也大大增加了模型参数收集和计算的难度。模型的构建一方面要正确反映疾病转归特点以及干预措施对疾病转归过程的影响，另一方面要适当简化，提高参数收集和计算的可行性。前三种模型状态的划分方式对mRS评分进行了分组，但分组方式不同。目前临床上没有统一的mRS量表分界值来定义卒中预后不良的结局。Boudreau等[18]评价文献中给出了模型状态划分的证据支持，但也有文献中未作说明。

其次，对于复发状态的设置，不同评价文献中也不尽相同。卒中是高复发率疾病，只要风险因素存在，就有可能再复发。且卒中复发会增加治疗费用、降低生命质量，因而模型中设置复发状态是必要的。

最后，不同评价文献中模型的迁移路径也存在一定差异。Kaboré等[9]评价文献中模型第一年在无显著残疾状态和残疾状态之间会相互转移，但其他一些模型中无显著残疾状态和残疾状态之间是不可逆的。

本研究存在以下局限性：检索文献均是公开发表文献，且仅限于用中文或英语撰写的全文文章，不包括其他语言的文献。此外，还排除了会议摘要或海报展示，因为这些文献没有提供评价模型结构的详细信息。因此，本研究纳入的文献可能不全面，所分析的模型可能存在遗漏。

综上所述，卫生经济学评价中，经常通过模型对疾病发生发展进行模拟，以评价不同卫生技术的经济性，其中评价模型往往是研究的核心和骨架。如果对模型结构进行有意识地选择和调整，评估结果就会产生偏差，研究的可信度就难以保证，所以有必要对模型的构建进行规范。目前卒中经济学评价模型尚未形成规范，因此需要相关临床专家、流行病学专家、卫生经济学专家等多领域专家的共同努力，基于我国缺血性卒中疾病特征和临床治疗路径，对缺血性卒中卫生经济学评价模型进行恰当地规范，从而提高缺血性卒中经济学评价研究的规范性和可靠性。

【点睛】缺血性卒中卫生经济学评价模型结构各异，归纳不同评价模型的基本框架和逻辑，对提高缺血性卒中经济学评价研究的规范性和可靠性具有重要意义。