卒中后失语语言和非语言认知功能相关的静息态功能磁共振成像研究

姚婧璠，徐成，陈红燕，王铄，张玉梅

卒中后失语（poststroke aphasia，PSA）的语言障碍及恢复具有异质性，一方面与患者的年龄、性别、失语症严重程度及病变部位等有关[1]；另一方面，PSA还常合并执行功能、注意力、记忆力、推理等非语言认知功能损害[2]。静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）通过血氧水平依赖信号中的自发低频活动了解大脑内在活动，可用于探讨认知相关的大脑功能活动[3]。研究表明，语言及认知加工有赖于分布式脑网络之间的动态交互[4-5]。静息态脑网络的受损、激活及功能连接改变与失语症患者的语言受损[6-8]及恢复[9]有关。此外，静息态脑网络还与执行功能、注意力等认知功能有关[10]。但目前有关PSA语言功能的rs-fMRI研究相对较少，对非语言认知功能障碍的研究也未受到足够重视。Schumacher等[11]发现PSA患者的注意力和执行功能损伤与左侧颞枕区、双侧楔前叶、顶上小叶、额叶及扣带回等改变有关。PSA语言和非语言认知功能损害的潜在机制仍需进一步探讨。本研究以PSA患者为研究对象，采用rs-fMRI方法了解PSA患者脑自发活动变化情况，探讨PSA语言及非语言认知功能障碍相关的脑机制。

1 对象与方法

1.1 研究对象 筛选2019年3月-2020年1月连续就诊于首都医科大学附属北京天坛医院的PSA患者作为病例组。同时筛选年龄、性别、受教育程度相匹配的健康志愿者作为健康对照（healthy controls，HCs）组。

PSA组入组标准：①经西方失语成套测验（western aphasia battery，WAB）[12]评估失语商（aphasia quotient，AQ）＜93.8分，即符合失语症的诊断；②首次诊断的卒中，头部MRI或CT提示病灶位于左侧大脑半球；③发病时以言语功能障碍为主，肢体功能障碍较轻（肌力≥3级）；④母语为汉语普通话，右利手；⑤能够配合完成试验所需的神经心理学测验及头部MRI扫描。

PSA组排除标准：①AQ≥93.8分；②复发性卒中、小脑或脑干卒中；③发病前合并其他原因所致的语言功能障碍、构音障碍或认知障碍；④有精神障碍或合并焦虑抑郁状态（汉密尔顿焦虑量表＞7分[13]，汉密尔顿抑郁量表≥8分[14]）；⑤合并意识障碍或其他严重的内科疾病、视听障碍等；⑥存在MRI检查禁忌证（体内金属置入、幽闭恐惧症等）。

HCs组排除标准：①已存在语言功能障碍或构音障碍；②有卒中或其他神经系统疾病史；③严重内科疾病及视听障碍；④精神障碍或焦虑抑郁状态；⑤存在MRI检查禁忌证。

影像脱落标准：①头MRI扫描过程中未完成或头动＞3 mm，影响图像效果；②研究过程中出现病情变化。

本研究获得首都医科大学附属北京天坛医院伦理委员会批准（伦理审查编号：KYSQ 2019-075-01）。所有受试者或其法定监护人均签署知情同意书。

1.2 一般资料采集 记录患者的年龄、性别、受教育年限、BMI、既往史（高血压、糖尿病、高脂血症、冠心病、吸烟、饮酒）。

1.3 神经心理学评估 选择安静、相对封闭、光线充足且陈设简单的房间进行测试，评估PSA患者的语言功能和非语言认知功能。每项测验均由同一名经过专业培训的神经内科医师进行，以保证评估结果的一致性。测试量表包括：①WAB[15]：收集患者信息量、流畅度、听理解、复述和命名得分，并计算AQ；②洛文斯顿作业疗法认知评定（Loewenstein occupational therapy cognitive assessment，LOTCA）汉化版[16]：包括定向（2～16分）、视知觉（4～16分）、空间知觉（3～12分）、动作运用（3～12分）、视运动组织时间（7～28分）、思维操作（7～31分）、注意力及专注力（1～4分），总分为26～115分（注意力及专注力单独计分）。

1.4 头部MRI方案

1.4.1 MRI扫描 头部MRI扫描在神经心理学评估2 d内进行。使用德国Siemens 3.0T（Magnetom Trio Tim）超导型磁共振成像系统、32通道线圈采集数据。由同一名影像科医师进行操作。扫描前，常规进行床位校正及匀场。被试呈仰卧位，使用海绵枕固定头部，以减少头动对图像质量的影响；佩戴橡胶耳塞降低噪声刺激、保护听力。扫描范围包括全脑及与前后联合连线平行的层面。数据采集过程中，患者保持清醒、闭目、平静呼吸，嘱患者尽量避免任何思维活动。

扫描序列及参数：①T1加权三维磁化强度预备梯度回波序列（three-dimensional magnetization-prepared rapid acquisition gradient echo，3D-MPRAGE）：重复时间（repetition time，TR）1900 ms，回波时间（echo time，TE）2.13 ms，翻转角（flip angle，FA）9°，矩阵256×256，视野（field of view，FOV）256×256，层厚1 mm，层间隔0 mm；②平面回波成像（echo planar imaging，EPI）：TR 8500 ms，TE 89 ms，FA 90°，矩阵128×128，FOV 282×282，层厚3.5 mm，层间隔0 mm，层数36。

1.4.2 rs-fMRI图像预处理 以Matlab 10.0作为操作平台，采用DPARSF（data processing assistant for resting-state fMRI）软件（http：//www.restfmri.net/forum/DPARSF）[17]进行预处理。主要过程：图像格式转换；去除前10个时间点，排除扫描开始时由于磁场不均匀造成的影响；时间及头动校正；图像标准化；用6 mm FWHM高斯核进行平滑处理；去线性飘移；最后对头像进行0.01～0.1 Hz带通滤波，回归去除头动信号、白质信号、脑脊液信号。

1.4.3 低频振幅分析 基于预处理后的restfMRI数据，使用Brainnetome Atlas模板对全脑进行分区，并从rest-fMRI数据中提取出每个脑区的活动水平信息。低频振幅（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）是一种测量局部神经元自发活动幅度的分析方法，通过检测特定频率范围（0.01～0.08 Hz）内的脑功能活动，进而从能量角度反映静息状态下大脑的自发神经活动[18]。ALFF值升高，提示大脑兴奋性增加；ALFF值降低，提示大脑兴奋性受到抑制[19]。ALFF对大脑的每个体素的时间序列进行傅里叶变换，通过计算该时间序列在低频段（0.01～0.1 Hz）下的功率谱，得出各体素的低频振荡振幅，从而得到大脑各体素在静息状态下自发活动水平的高低。

1.4.4 功能连接密度分析 对于给定的体素，通过计算某个体素与其他体素时间序列之间的Pearson相关系数（r）来定义功能连接的数量，功能连接密度（functional connectivity density，FCD）是r＞0.6的灰质体素时间序列的数量。r＞0.6的两个体素被认为是强连接。

1.5 统计学方法 采用SPSS 25.0软件包进行数据处理和分析。连续变量以或M（P25～P75）表示，组间比较采用两独立样本t检验或非参数秩和检验。分类变量以例数（%）表示，组间比较采用χ2检验。比较两组患者的影像学指标（ALFF、FCD值），多重比较进行FWE（family-wise error）校正；并将ALFF与WAB及LOTCA评分进行Pearson相关分析。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般临床特征 共21例PSA患者顺利完成了多模态磁共振成像检查，其中5例患者在扫描过程中出现明显头动，PSA组最终纳入16例；同时筛选年龄、性别、受教育程度相匹配的健康志愿者17例作为HCs组。两组患者的年龄、性别、受教育年限、BMI及既往史差异均无统计学意义（表1）。

2.2 卒中后失语患者WAB及LOTCA评估结果PSA患者的AQ为61.6±23.8，流畅性得分为6.4±2.7，信息量为4.8±2.9，听理解为8.3±2.2，复述为5.9±3.2，命名为5.8±2.8。

PSA患者的LOTCA评 分与2004年LOTCA汉化版的信效度研究中得到的中国人群常模数据[16]进行比较，结果发现PSA组的LOTCA总分低于中国常模（78.20±22.63vs97.65±16.24，P=0.003）。此外，定向、空间知觉、动作运用、注意力及专注力得分也低于中国常模（P＜0.001，P=0.023，P＜0.001，P＜0.001）（表2）。

2.3 两组rs-fMRI分析结果 经FWE校正后发现，与HCs组比较，PSA组患者双侧海马、海马旁回、颞下回等区域ALFF值升高，左侧额下回岛盖部、岛叶等部位ALFF值降低（图1）。

经FWE校正后发现，与HCs组比较，PSA组患者右侧海马、海马旁回的FCD值升高，左侧顶下回、枕上回、枕中回、楔前叶等脑区FCD值降低（图2）。

2.4 PSA患者WAB/LOTCA评分和ALFF的相关性分析 与WAB的相关性分析发现，左侧额下回岛盖部的ALFF值与AQ及流畅度得分呈正比（r=0.693，P=0.026；r=0.662，P=0.037）（表3）。

表1 两组一般临床特征比较

表2 卒中后失语患者与中国常模LOTCA评分比较

图1 卒中后失语患者双侧大脑半球低频振幅值变化情况

图2 卒中后失语患者双侧大脑半球功能连接密度值变化情况

与LOTCA的相关性分析发现，左侧额下回岛盖部的ALFF值与定向得分呈正比（r=0.642，P=0.045），左侧海马的ALFF值与注意力及专注力评分呈正比（r=0.706，P=0.022）（表4）。

3 讨论

语言作为高级脑功能，涉及复杂的神经功能整合和功能分化，有赖于多个脑区的协同作用，失语症患者语言功能缺损所涉及损伤脑区可能比以往的研究结果更为广泛[20]。静息态网络是了解大脑生理功能的有效手段，从整个大脑功能改变的角度研究失语症的潜在机制，是在解剖定位理论上的进一步补充和发展。

本研究发现，PSA患者双侧海马、海马旁回、颞下回等区域的自发活动增加，FCD升高，提示海马结构的局部活动特征可能预测患者的语言构建能力。此外，研究还发现左侧额下回岛盖部、岛叶等部位自发活动降低；左侧顶下回、枕上回、枕中回、楔前叶等脑区FCD显著降低。楔前叶等部位是默认模式网络的重要组成部分，而左侧额下回、颞下回、顶下回等部位又是左侧额顶网络的重要组成部分，这些结果提示了PSA患者合并默认模式网络及左侧额顶网络等静息态脑网络受损，与之前的研究得到的结论一致[8-9]。

表3 卒中后失语患者WAB评分与ALFF值的相关性分析

表4 卒中后失语患者LOTCA评分与ALFF值的相关性分析

研究表明，默认模式网络与语言功能相关，它的激活改变在一定程度上促进语言功能的恢复[9]。有学者发现，卒中后运动性失语患者默认模式网络的功能连接明显减弱，这些脑区的联络减弱，造成了语言产生障碍[6]。治疗前默认模式网络的完整性还可以预测失语症患者的语言功能预后[21]。额叶涉及语言加工的多个方面，既包括语义的启动、加工，也对发音及语调有影响，可以认为额叶在语言处理中处于中心位置。有研究发现，左侧额顶网络是语言-认知相关的神经网络，主要包括左侧额下回背侧及颞叶后下部区域等。相对于健康人，失语症患者的网络联通性明显降低；理解障碍越严重，左侧额顶网络的连通性越低[8]。

本研究发现，左侧额下回岛盖部的自发活动与失语症的严重程度有关。有研究发现，额顶叶的功能连接减弱与听理解障碍有关[22]。而本研究并未进一步证实两者之间的关系。有学者认为，左侧额顶网络的功能连接减弱影响工作记忆能力中的语音回路及中央执行系统，进而导致失语症患者的听理解障碍[23]，但仍需进一步证实。此研究提示，语言功能不仅是个别语言中枢的作用，更是神经网络整合的结果。

本研究还发现，左侧额下回岛盖部、左侧海马的自发活动与定向及注意力等非语言认知功能密切相关，提示脑功能连通性减弱与认知功能损害有关；PSA语言损害与非语言认知功能损害可能存在共同的神经机制。目前，PSA非语言认知功能障碍的影像学研究较少受到重视，PSA非语言认知功能障碍的神经机制尚不明确。来自卒中后认知功能障碍的证据表明，认知功能也是通过功能模块化的分布式网络来介导的[5]。近期有研究发现，失语症患者左侧颞枕区、双侧楔前叶、顶上小叶、额叶及扣带回等结构改变与注意力和执行功能等非语言认知功能障碍有关[11]。但如何进一步区分失语症患者语言和非语言认知功能障碍相关的功能改变差异，仍需更加深入地探索。

本研究局限性在于，第一，语言是所有认知功能的核心，与其他非语言性认知功能密切相关，本研究无法将两者相对应的影像学改变完全区别开来，可能造成一定的结果偏差；第二，样本量不足，不能进一步对失语症患者进行脑功能网络分析，无法比较不同失语症类型的脑功能改变差异。

本研究基于rs-fMRI数据，发现PSA合并部分脑区自发活动的增加或减少；这些脑区局部活动强度的变化及脑区间的连通性改变，与PSA语言和非语言认知功能损害有关。这有助于从整体水平上加深对PSA语言及非语言认知功能障碍的理解与认识，为深入了解失语症的病理生理机制提供客观的影像学依据。

【点睛】本研究利用rs-fMRI技术，发现PSA患者语言及非语言认知功能损害与部分脑区局部活动强度的变化及脑区间的连通性改变有关，这些变化为深入了解失语症的病理生理机制提供了客观的影像学依据。