载胰岛素白及多糖可溶性微针柔性贴片的制备和初步评价

韩 珍，曾 锐，周 平，杨 玲，任 艳，瞿 燕

载胰岛素白及多糖可溶性微针柔性贴片的制备和初步评价

韩 珍1，曾 锐2*，周 平1，杨 玲1，任 艳2，瞿 燕1*

1. 成都中医药大学药学院，四川 成都 611137 2. 西南民族大学药学院，四川 成都 610041

首次使用白及多糖和聚乙烯醇制备载胰岛素（insulin，INS）的可溶性微针柔性贴片（INS-DMNs），并对其理化性质及透皮递送性能进行了初步评价。采用微模塑法制备INS-DMNs，以针体硬度、背衬柔韧性及成型性为指标，考察白及多糖与聚乙烯醇的浓度；扫描电子显微镜（SEM）观察形态特征，考察载药量、溶解性、皮肤刺激性、机械强度及稳定性，共聚焦显微镜评估胰岛素的透皮释放和扩散；采用Franz扩散池考察体外透皮性能；体内药效学评估INS-DMNs对糖尿病大鼠的降血糖作用。INS-DMNs呈金字塔形，针体均匀且机械强度良好，能在2 h内溶解，背衬柔韧平整，每片含药量（0.25±0.02）IU，所诱导的皮肤损伤小且可迅速恢复，稳定性良好，胰岛素可到达皮肤内部220 μm处。体外皮肤渗透结果显示，12 h后，INS-DMNs中胰岛素累积渗透量可达89.63%，证明白及多糖可溶性微针柔性贴片可有效改善胰岛素的透皮渗透。体内药效学结果显示，INS-DMNs表现出明显的降血糖作用，相对于皮下给药，微针给药的持续性更好。INS-DMNs具有足够的机械强度插入皮肤并持续释放药物，同时灵活的背衬提供了更优的皮肤附着力，实现了胰岛素的透皮递送。

白及多糖；胰岛素；微模塑法；可溶性微针；柔性贴片；经皮给药系统；溶解性；皮肤刺激性；机械强度；降血糖

多肽类大分子药物胰岛素（insulin，INS），常通过sc给药，生物半衰期短，需低温冷链运输和贮存，严重影响了患者用药的依从性与便捷性。尽管如此，由于缺乏替代的药物及给药方式，sc胰岛素仍然是治疗1型和2型中晚期糖尿病的首选治疗途径[1-4]。胰岛素透皮递送是一种有潜力的给药方式，相对于sc，透皮递送可极大改善患者的依从性。然而，皮肤角质层屏障使大分子药物难以透皮吸收。随着微制造技术的进步，微针这种可打破角质层障碍、可自我服务、无痛、缓释的透皮给药方式受到了研究者的关注[5-6]。其中，可溶性微针（flexible patches，DMNs）介导的多肽类大分子药物透皮递送技术，以其低成本、单剂量、易于给药、可避免肝脏首过效应、改善热稳定性、简化药物运输贮存和医疗废物处理等优势，有望更好地改善患者的健康和生活质量[7-9]。

白及多糖（polysaccharide，BSP）是从兰科白及属植物白及(Thund.) Reichb. f.块茎中提取的一种天然可溶性葡甘露聚糖材料，广泛用于药物制造黏合剂、成膜材料、凝胶和伤口敷料等[10-12]。目前，已证明白及多糖具有促进伤口愈合和止血的作用，还具有抗炎、抗氧化和抗菌活性[13-15]。因此，白及多糖可能有助于恢复因微针插入引起的微创伤，如防止细菌感染和减轻炎症。本课题组的前期研究工作已制备了以白及多糖为基质的DMNs，其易于制造，针体具有良好的机械强度，皮肤刺入性能较好。然而白及多糖作为微针背衬材料，缺乏理想的柔韧性，容易断裂且与皮肤贴合度欠佳[16-17]。由于皮肤的弹性，微针尖端需要足够的机械强度才能穿透角质层，背衬则需要足够的柔韧性与皮肤紧密贴合，以利于药物的成功递送[18-19]。在本研究中，拟采用微模塑法制备包载胰岛素的白及多糖可溶性微针柔性贴片（INS-DMNs），以白及多糖为针体材料，聚乙烯醇为背衬材料，通过工艺优化，制备具有良好柔韧性背衬与刺入性能的可溶性微针，并考察其理化性能和初步药效学，为白及多糖制备的DMNs应用奠定基础。

1 仪器与材料

1.1 仪器

A 25 PDMS微针模具，台州微芯医药科技有限公司；DZF-6050真空干燥箱，上海精宏实验设备有限公司；SU9010扫描电子显微镜（SEM），日本日立有限公司；CX21光学显微镜，日本奥林匹斯有限公司；VapoMeter经表皮水分测量仪，芬兰Delfin科技有限公司；TMS-Pro纹理分析仪，美国FTC有限公司；Brighttime Chirascan圆二色谱仪，英国Applied Photophysics有限公司；TCS SP8共聚焦显微镜，德国莱卡公司；RYJ-6B Franz扩散池，上海黄药药检有限公司；血糖测量仪，三诺生物传感股份有限公司；TDL-5A离心机，中国新宝仪器有限公司；P10智能手机，中国华为有限公司。

1.2 药品与试剂

白及药材于2019年购自四川省中药饮片有限责任公司，经西南民族大学刘圆教授鉴定为白及(Thund.) Reichb. f.的干燥块茎。

胰岛素，纯度≥27 USP units/mg，上海麦克林生物科技有限公司，批号C10432222；链脲佐霉素（批号K1922114）、FITC（质量分数＞90%，批号H1816018），上海阿拉丁生化科技股份有限公司；聚乙烯醇，批号2016091901，美国Sigma-Aldrich公司；猪胰岛素ELISA检测试剂盒，江苏科晶生物科技有限公司，批号202009；磷酸盐缓冲液（PBS），pH 7.4，中国赛默飞世尔科技有限公司；实验用水为去离子水，其他试剂均为分析纯。

1.3 实验动物

雌性SD大鼠，SPF级，质量（180±20）g，由成都达硕实验动物有限公司提供，合格证号SCXK（川）2019-030。所有动物实验遵循成都中医药大学动物实验伦理委员会有关实验动物管理和使用的规定，均符合3R原则。

2 方法与结果

2.1 白及多糖的制备

根据本课题组先前报道的制备方法获得白及多糖[13-14]。将在70 ℃下烘箱干燥至恒定质量的白及块茎打粉，过30目筛。粉末分别用石油醚、乙醇在70 ℃下连续脱脂脱色。将40倍体积的去离子水加入预处理的干燥粉末中，70 ℃下搅拌提取2次，每次2 h，收集清液浓缩至1/3体积。浓缩液用Sevage试剂处理除去蛋白质。使用乙醇缓慢加入浓缩的脱蛋白质溶液至乙醇体积分数达到80%，将其在4 ℃下储藏过夜。最后，沉淀物分别用脱水乙醇、丙酮、乙醚洗涤，干燥后即得粗多糖。

2.2 总多糖含量的测定

采用硫酸-苯酚法对“2.1”项下制备的白及多糖中总多糖含量进行测定。以葡萄糖为对照品并绘制标准曲线计算得白及多糖的总多糖质量分数为64.3%。

2.3 空白微针的的制备

采用微模塑法制备微针，将提前溶胀好的白及多糖溶液浇铸于PDMS模具上，以3000 r/min离心30 min，使白及多糖溶液填充模具腔体并形成针体。去除模具表面多余基质后，加入适量聚乙烯醇溶液形成背衬。将模具置于干燥器内25 ℃干燥24 h，即得空白微针。

2.4 微针制备工艺的优化

在实际应用中，DMNs的针体需要有足够的机械强度来刺破皮肤实现药物透皮递送，而背衬则需要一定的柔韧性与皮肤紧密贴合。因此，分别对针体和背衬的浓度进行筛选。配制质量分数分别为10%、15%、20%的白及多糖溶液，用于制备微针的针体；配制质量分数分别为10%、15%、20%的聚乙烯醇溶液，用于制备微针背衬。根据表1，使用9种处方以“2.3”项下方法分别制备微针，考察其针体硬度、背衬柔韧性、成型性，以筛选最优浓度。处方筛选结果见表1，经考察，确定第5组，即针体白及多糖浓度15%，背衬聚乙烯醇浓度15%为制备微针的最佳浓度，制备的白及多糖可溶性微针柔性贴片，针体部分均匀坚硬、背衬柔韧平整。

表1 微针制备材料处方的筛选

√、√√√表示满意程度，×表示不能满足制作要求，+、++、+++表示合格的程度

√, √√√indicate the degree of satisfaction, × indicates not meeting the production requirements, +, ++, +++ indicate the degree of qualification

2.5 INS-DMNs的制备

根据优选的空白微针制备工艺，制备INS- DMNs。将5.4 IU 胰岛素溶于少量0.1 mol/L盐酸中，再用去离子水稀释至4 mL，另取白及多糖600 mg加入胰岛素溶液中搅拌混合溶解。然后将混合物倒入PDMS模具中，连续离心30 min以填充模具腔体并形成针体。去除PDMS模具表面的含药基质，将15% 聚乙烯醇溶液倒入PDMS模具中，形成微针的背衬。将模具置于干燥器内25 ℃干燥24 h，小心脱膜即得INS-DMNs。

2.6 微针的表征

2.6.1 视觉形态评价 取“2.5”项下制备的INS- DMNs，分别置光学显微镜和SEM下进行观察，结果如图1所示，INS-DMNs呈现出“金字塔”的形状，针体均匀且表面平整。微针长度约为800 μm，基部宽度约为350 μm。

2.6.2 载药量的测定 使用手术刀小心将INS- DMNs针尖卸下，收集针尖，溶于1 mL PBS中，提取12 h后，以5000 r/min离心3 min。取上清液，稀释后根据ELISA试剂盒说明书测定其含药量，所得每片INS-DMNs含药（0.25±0.02）IU。

2.6.3 溶解性考察 待SD大鼠麻醉后，使用动物剃毛器剔除大鼠腹部大部分鼠毛，并用剃刀小心除去短毛。将INS-DMNs阵列插入大鼠的腹部皮肤中，并以标准化的时间间隔（0、5、30、60、120 min）将微针从皮肤中取出，使用光学显微镜分析微针长度变化。结果如图2所示，INS-DMNs随着时间的推移逐渐溶解，且2 h后针头几乎完全溶解。

2.6.4 皮肤刺激性测试 在开始试验之前24 h，将大鼠的两侧腹部脱毛。在大鼠腹部施用INS-DMNs后，连续检测经皮水分丢失（transepidermal water loss，TEWL）的读数值，直至恢复至基线值，并使用智能手机拍照监测皮肤恢复状态。将未施用微针的部位作为对照，运用SPSS 23.0分析软件对数据进行分析。结果如图3所示，INS-DMNs的插入显著增加TEWL值，证明INS-DMNs破坏了皮肤角质层屏障的完整性。但是，该值在7 h内逐渐恢复到基线值，表明INS-DMNs的施用所诱导的皮肤损伤很小且可迅速恢复。

2.6.5 机械强度测试 将空白微针和INS-DMNs针体朝上，置于金属铝板上，金属探头朝下运行，当探头接触到针尖后（触发力为0.08 N），继续以30 mm/min的速度向下继续运行，直至针体发生60%（即480 μm）的形变，记录此时的临界力，探头抬起。所得空白微针和INS-DMNs的临界力分别为（0.42±0.02）N/针和（0.40±0.01）N/针，运用SPSS 23.0分析软件对其进行分析，结果显示两者无显著性差异（＞0.05）。

图1 INS-DMNs的SEM图片 (a) 和光学显微镜照片 (b)

图2 INS-DMNs在指定时间点应用于大鼠皮肤后的体内溶解性

与对照组比较：*P＜0.05 **P＜0.01

2.6.6 稳定性试验 通过圆二色谱（CD）检测在不同条件下（4、20、25 ℃）贮存28 d后的INS-DMNs样品，以评估胰岛素装载于白及多糖可溶性微针柔性贴片前后的二级结构变化及其稳定性。

胰岛素的检测：称取未经处理的胰岛素，使用PBS将其配制为200 μg/mL，即得胰岛素样品溶液。以PBS溶液为空白，对纯胰岛素样品进行CD检测。

INS-DMNs的检测：将INS-DMNs浸入PBS中，使用磁力搅拌器连续搅拌24 h（300 r/min），充分溶解后将溶液离心5 min（5000 r/min），收集上清液，即得包载于微针的胰岛素样品溶液。另取一片空白微针，使用上述同样的操作进行处理，作为空白溶液对包载于微针的胰岛素样品进行CD检测。

结果如图4所示，CD光谱均在208 nm和223 nm处有2个峰，分别对应与胰岛素的α-螺旋和β结构[20]。表明INS-DMNs在不同条件下贮存28 d后，胰岛素的二级结构未发生变化。

图4 封装于白及多糖可溶性微针柔性贴片后胰岛素的稳定性考察

2.6.7 共聚焦激光显微镜测试 为了将胰岛素可视化，根据文献报道的方法[21]，将胰岛素用FITC标记，并根据“2.5”项方法制备载有INS-FITC的DMNs。

实验前一天在麻醉下小心为SD大鼠腹部脱毛。将负载INS-FITC的DMNs刺入大鼠腹部皮肤，并用手术胶带固定2 h。去除微针后，用手术刀取下皮肤，小心刮除皮下脂肪和结缔组织。将采集的皮肤样品置于载玻片上，使用共聚焦激光扫描显微镜观察INS-FITC在皮肤中的垂直分布。图5显示了不同层面皮肤的共聚焦图像，可发现绿色荧光在皮肤内部达到了220 μm，以及重建的3D荧光图像，显示了从角质层到表皮呈倒三角形。

2.7 体外皮肤透皮试验

待SD大鼠麻醉后，使用动物剃毛器剔除大鼠腹部大部分鼠毛，并用剃刀小心除去短毛。处死大鼠后，取下已脱毛区域的皮肤，去除脂肪和结缔组织，储藏于−80 ℃冰箱。使用前，将皮肤从冰箱中取出并用生理盐水浸泡1 h。

将INS-DMNs固定在医用胶带上，使用自制施用器插入皮肤中。取下施用器，将INS-DMNs和皮肤一起安装在Franz扩散池的供给池和接收室之间，真皮侧面朝充满脱气PBS的接收室。同时，另设一组给予胰岛素溶液。扩散池保持在37 ℃，并以300 r/min转速连续搅拌。按预定时间间隔在接收室中采样200 μL溶液，并将相同体积的脱气PBS加入接收室中。

使用ELISA试剂盒测试胰岛素的累积渗透量，绘制药物累计渗透曲线，并运用SPSS 23.0分析软件对数据进行分析。结果如图6所示，施用INS- DMNs 20 min后，在Franz接收室中检测到胰岛素，并在2 h内表现出爆炸性释放。此后，随着时间流逝，胰岛素释放逐渐缓慢。12 h后，INS-DMNs中胰岛素的累积渗透率为（89.63±6.00）%，而胰岛素溶液组的累积渗透率为（2.77±1.34）%，故认为白及多糖可溶性微针柔性贴片可有效改善胰岛素的透皮渗透性。

2.8 体内药效学考察

2.8.1 糖尿病大鼠模型的制备 称取链脲佐霉素，加入枸橼酸缓冲液将其配制为30 mg/mL的溶液。取体质量为（200±20）g的雌性SD大鼠，ip链脲佐霉素（65 mg/kg）。3 d后，选择血糖稳定并达建模标准的大鼠，进行下一步实验[22]。

2.8.2 实验操作及结果 实验前将大鼠腹部脱毛并禁食12 h。将糖尿病大鼠分为4组：（1）对照组：不经过任何处理；（2）空白微针组：将空白微针贴于大鼠腹部；（3）sc组：sc胰岛素溶液（0.25 IU）；（4）INS-DMNs组：大鼠腹部施用INS-DMNs（0.25 IU）。给药前和给药后8 h内从尾静脉采集血样，并用血糖仪测量血糖水平，并运用SPSS 23.0分析软件对数据进行分析。结果如图7所示，sc给药和INS-DMNs给药均能有效降低血糖浓度（＜0.05）。sc给药使大鼠血糖在第2 h达到最低水平（41.4%），6 h后恢复至初始水平。通过INS-DMNs给药，大鼠血糖在第3 h内达到最低水平（48.0%），并在8 h后恢复到初始水平。

图5 在体内插入2 h后不同深度皮肤样本光学切片的共焦显微照片和微通道的重建3D荧光图像

与胰岛素溶液组比较：***P＜0.001

图7 血糖水平随时间变化 (n = 5)

3 讨论

在本研究中，通过微模塑法，成功制备了由胰岛素药物、白及多糖针体和聚乙烯醇背衬组成的INS-DMNs，并优化了制备工艺。制备的微针呈金字塔形，安全性良好，针体显示出良好的机械强度，可在2 h内缓慢溶解，背衬柔韧平整。研究表明，由于皮肤的弹性，微针针体需要足够的机械强度才能穿透角质层，而背衬需要合适的柔韧性使其灵活贴合到皮肤上并将力传递到针体[18]。因此，本研究以聚乙烯醇作为背衬，其良好的柔韧性可使微针与皮肤紧密贴合，有助于INS-DMNs更好发挥疗效，达到了给药剂型设计的目的。

胰岛素包载于白及多糖可溶性微针柔性贴片中，在25 ℃下也显示出良好的稳定性，有助于胰岛素避免依赖昂贵的冷链运输系统。白及可溶性微针贴片可释放胰岛素达皮肤内层220 μm处，药物可通过经皮途径进入真皮，并通过微循环进入全身。体外皮肤透皮试验表明，白及多糖可溶性微针柔性贴片可改善胰岛素的透皮递送。体内药效学结果显示INS-DMNs处理和sc 胰岛素均可有效降血糖，sc起效快，而微针给药持续性更好，这可能有助于减少胰岛素的给药次数，缓解由胰岛素快速释放导致的皮肤损伤。这项工作证实了白及多糖可溶性微针柔性贴片的胰岛素透皮递送在糖尿病治疗中显示出广阔的应用前景。INS-DMNs给药后，作为微针主要成分的白及多糖是否同时起到促进给药部位皮肤的伤口愈合和炎症消除，即“药辅合一”作用，本课题组将在后期做进一步研究。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

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Preparation and preliminary evaluation of insulin-loadedpolysaccharide dissolving microneedles with flexible patches

HAN Zhen1, ZENG Rui2, ZHOU Ping1, YANG Ling1, REN Yan2, QU Yan1

1. College of Pharmacy, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu 611137, China 2. School of Pharmacy, Southwest Minzu University, Chengdu 610041, China

The insulin (INS)-loaded dissolving microneedles with flexible patches (INS-DMNs) was prepared bypolysaccharide (BSP) and polyvinyl alcohol (PVA) for the first time, the physicochemical properties and transdermal delivery performance of INS-DMNs were preliminarily evaluated.INS-DMNs were prepared by micro-molding technique. The concentration of BSP and PVA was investigated with the hardness of needle bodies, flexibility of patches and formability of microneedles as the evaluation index. The morphological characteristics was observed by scanning electron microscopy. Drug loading, solubility, skin irritation, mechanical strength and stability were tested. The transdermal release and diffusion of INS were observed by confocal microscopy.transdermal performance of INS-DMNs was investigated by Franz diffusion cell, andpharmacodynamics were studied to investigate their hypoglycemic effect on diabetic rats.The prepared INS-DMNs were pyramidal in shape with uniform needle bodies and excellent mechanical strength. Meanwhile, the needle bodies of INS-DMNs could dissolve in 2 h, and the patches were flexible and flat. The dosage of INS was (0.25 ± 0.02) IU per patch, and the skin damage induced by INS-DMNs was slight and recovered quickly. The stability was excellent and INS could reach 220 μm inside the skin. Moreover,skin penetration results showed that the cumulative penetration of INS in INs-DMNS reached 89.63% after 12 h, which proved that thepolysaccharide dissolving microneedles with flexible patches could effectively improve the transdermal penetration of INS. The results ofpharmacodynamics showed that INS-DMNs exhibited a significant hypoglycemic effect, and compared with subcutaneous administration, microneedle administration was more sustainable.INS-DMNs realized the transdermal delivery of INS, where the needle bodies were mechanically robust enough to insert into the skin and continuously release drugs, while the flexible patches provided better skin adhesion.

polysaccharide; insulin; micro-molding; dissolving microneedle; flexible patches; transdermal drug delivery system; dissolving properties; skin irritation; mechanical strength; hypoglycemic effect

R283.6

A

0253 - 2670(2021)07 - 1906 - 08

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.07.007

2020-12-10

国家自然科学基金项目（81603309）；国家重点研发计划（2017YFC1700705）；四川省留学人员科技活动项目择优资助经费计划（2018-68）；四川省重点研发计划（2020YFS0330）；四川省重点研发计划（2019YFS0174）

韩 珍（1995—），硕士研究生，主要从事药物新制剂、新剂型、新技术研究。Tel: 18090603233 E-mail: hanzhenyoyo@163.com

瞿 燕，教授，主要从事中药制剂炮制研究。Tel: 18081971570 E-mail: quyan028@126.com

曾 锐，教授，主要从事中药制剂炮制研究。Tel: 18081975370 E-mail: rzeng@swun.edu.cn

[责任编辑 郑礼胜]