低分子肝素联合丙种球蛋白对复发性流产的效果

李素珍，石艳丽

（1鹤壁爱民医院；2鹤壁煤业集团有限责任公司总医院，河南 鹤壁458030）

复发性流产指妊娠28 周前流产次数超过两次，反复流产可加重子宫内膜损伤、增加再次妊娠时患者子宫破裂的风险[1]。丙种球蛋白治疗复发性流产，可通过封闭自身抗体来纠正机体免疫紊乱，提高自身免疫屏障功能，改善因自身免疫功能亢进导致的反复流产，具有一定的保胎效果[2]。但对血栓前状态导致的复发性流产效果欠佳。低分子肝素系小分子肝素片段，具有抗炎、抗栓、抗凝作用，可降低血管内皮损伤及血液黏稠度，从而有效改善胎盘微循环，延长孕周[3]。本研究联合低分子肝素及丙种球蛋白治疗复发性流产，取得了理想效果。现报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选取2018年3月—2019年3月我院收治的血栓前状态引起的复发性流产患者135例，按照随机数字表法分为对照组（67 例）和观察组（68 例）。对照组年龄25～39 岁，平均（31.49±3.57）岁；孕周7～15 周，平均（11.42±2.16）周；流产次数2～5 次，平均（3.45±1.16）次。观察组年龄26～38 岁，平均（31.14±3.28）岁；孕周8～15 周，平均（11.25±2.67）周；流产次数2～6 次，平均（3.52±1.08）次。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05)，具有可比性。本研究获得医院伦理委员会批准，患者及家属已签署知情同意书。纳入标准：符合《复发性流产诊治的专家共识》中复发性流产诊断标准[4]；符合《中国普通外科围手术期血栓预防与管理指南》中血栓前状态诊断标准[5];年龄25～40 岁。排除标准：近期有促凝药物使用史；伴有免疫性疾病。

1.2 方法 两组患者均给予肌肉注射黄体酮（天津金耀药业；国药准字H12020534），4100 IU/次，1 次/d。口服维生素E(重庆西南合成制药；国药准字H50020272），0.1 g/次，1 次/d；口服叶酸（天津力生制药；国药准字H12020215），0.4 g/次，1 次/d。持续治疗7～14 d。在此基础上，对照组给予丙种球蛋白（上海莱士血液制品；国药准字S10980061）静脉滴注。用法：以约20 滴/分的速度静脉滴注15 min 后，可逐渐将静滴速度调整至约60 滴/分，每日剂量为400 mg/kg，持续治疗7～14 d。观察组在对照组的基础上给予皮下注射低分子肝素(河北常山生化药业;国药准字H20063910)，4100 IU/次，1次/天，持续治疗7～14 d。若HCG 每隔2～3 日水平翻倍或B 超可见胚芽，且患者宫腔积液不明显，可停药。

1.3 观察指标（1）保胎成功率[6]：随访10 个月，统计两组患者足月产、早产存活、早产死亡、流产等妊娠结局。保胎成功率=（足月产病例数+早产存活病例数）/总例数×100%。（2）激素水平[7]：分别于治疗前、后采集患者空腹静脉血，经ELISA（深圳科润达生物）检测患者血清中β-人绒毛膜促性腺激素（β-human chorionic gonadotropin，β-HCG）、雌二醇（Estradiol，E2）、黄体酮（Progesterone，P）水平。（3）免疫学指标[8]：分别于治疗前、后采集患者空腹静脉血，经ELISA（北京百奥莱博）检测患者血清中γ-干扰素(inter⁃feron-γ，IFN-γ)、白细胞介素-4(Interleukin，IL-4)水平，并计算IFN-γ/IL-4。

1.4 统计学处理 采用SPSS19.0软件，其中计数资料以n（%）表示，采用χ2检验；计量资料以表示，采用t检验。以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组保胎成功率比较 对照组67例，保胎成功51例；观察组68 例，保胎成功62 例。两组保胎成功率比较，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2 两组治疗前后β-HCG、E2及P水平比较 见表1。

2.3 两组治疗前后IFN-γ、IL-4 及IFN-γ/IL-4 比较见表2。

2.4 两组不良反应比较 对照组恶心呕吐4 例、皮肤淤斑3 例、牙龈出血2 例、血小板减少4 例；观察组恶心呕吐5 例、皮肤淤斑4 例、牙龈出血3 例、血小板减少3例。两组不良反应发生率比较，P>0.05。

表1 两组治疗前后β-HCG、E2及P水平比较（±s）

两组治疗前，β-HCG、E2 及P 水平比较，P>0.05；两组治疗后，β-HCG、E2 及P 水平比较，P<0.05；同组治疗前后，β-HCG、E2及P水平比较，P<0.05。

组别 n β-HCG（IU/L） E2（ng/L） P（mmol/L）观察组 治疗前 68 35738.14±153.05 1219.36±76.45 49.15±7.29治疗后 162943.61±385.78 2247.85±94.08 91.58±9.67对照组 治疗前 67 35749.37±158.26 1207.62±79.13 48.32±7.54治疗后 124216.25±376.04 1829.21±83.63 78.43±9.06

表2 两组治疗前后IFN-γ、IL-4及IFN-γ/IL-4比较（±s）

表2 两组治疗前后IFN-γ、IL-4及IFN-γ/IL-4比较（±s）

两组治疗前，IFN-γ、IL-4及IFN-γ/IL-4比较，P>0.05；两组治疗后，IFN-γ、IL-4及IFN-γ/IL-4比较，P<0.05；同组治疗前后，IFN-γ、IL-4及IFN-γ/IL-4比较，P<0.05。

组别 n IFN-γ（ng/L） IL-4（ng/L） IFN-γ/IL-4观察组 治疗前 68 185.78±24.81 172.56±13.83 1.13±0.09治疗后 151.63±23.36 215.73±21.29 0.73±0.07对照组 治疗前 67 187.35±26.19 169.57±15.32 1.14±0.06治疗后 172.94±23.68 187.46±18.90 0.91±0.05

3 讨论

临床中将妊娠不足28周且自然流产次数超过两次的流产称为复发性流产，其中血栓前状态、免疫异常、内分泌紊乱等因素与其具有一定相关性。血栓前状态系多种因素导致的凝血、抗凝、纤溶系统功能紊乱，血液处于高凝状态，可改变子宫胎盘处血流状态，局部形成的微血栓可诱导胎盘发生纤维沉着及缺血性梗死、胚胎组织缺氧，影响胚胎正常发育，从而导致流产。丙种球蛋白系常规治疗药物，可拮抗免疫功能亢进，但因其无法显著改善胎盘微循环障碍，保胎效果不理想。

低分子肝素系临床常用抗凝药物，通过抑制凝血因子Xa的活性可持续抑制血栓形成，改善血液系统高凝状态，促进血液正常流动，调节机体内激素水平，改善胎盘局部微循环，促进胚胎正常发育[9]。研究结果表明，观察组保胎成功率显著高于对照组，两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义，表明低分子肝素联合丙种球蛋白应用于血栓前状态引起的复发性流产患者可改善保胎效果，且安全性较高。

β-HCG、E2 及P 的水平可评估胚囊早期发育状态，预测流产结局。研究结果表明，治疗后观察组β-HCG、E2、P 均显著高于对照组，表明低分子肝素联合丙种球蛋白应用于血栓前状态引起的复发性流产患者可提高激素水平。丙种球蛋白可封闭B 淋巴细胞及巨噬细胞表面的FC 受体，抑制FC 激活后的胚囊诱发的免疫毒性作用，改善胎盘发育内环境，促进胚囊早期发育。低分子肝素在此基础上可改善血液淤滞状态，增加胎盘血流灌注量，促进胎盘组织中合体滋养细胞及绒毛膜滋养细胞的生物活性，同时抑制滋养细胞凋亡，促进β-HCG、E2、P的分泌，增加胚胎着床深度，促进胎盘正常发育。

母体自身性抗体形成可激活多种免疫细胞，导致胚胎损伤、滋养层细胞大量凋亡；同时胚囊早期可暴露自身性异常免疫抗原表位，加重胚囊的免疫性损伤。IFN-γ、IFN-γ/IL-4、IL-4 均为免疫功能指标，其中IFN-γ由Th1细胞分泌，参与细胞免疫，可抑制胚胎组织中滋养层细胞分化及胚胎正常发育；IL-4 由Th2 细胞分泌，可通过刺激B 细胞分化分裂来负性调节Th1 型细胞的生物活性，抑制机体亢进的免疫功能，从而促进胚胎发育。研究结果表明，治疗后观察组IFN-γ、IFN-γ/IL-4均显著低于对照组，IL-4 显著高于对照组，表明低分子肝素联合丙种球蛋白应用于血栓前状态引起的复发性流产患者可抑制免疫功能亢进。

综上所述，低分子肝素联合丙种球蛋白应用于血栓前状态引起的复发性流产患者可通过提高激素水平、抑制免疫功能亢进来提升保胎效果，且安全性较高，值得推广应用。