个体化给药相关基因检测在肿瘤专科药学门诊工作中的指导性作用

戚慧洁 陈莉 陈璐 陈海飞 王轶 王天笑 李群益 施孝金

摘 要 目的：探讨精准医疗背景下肿瘤专科临床药师基于个体化给药相关基因检测的临床药学服务新模式。方法：肿瘤专科临床药师在药学门诊开展抗肿瘤治疗药学服务，接受2例肺癌患者的用药咨询，以基因检测结果指导靶向治疗过程为切入点，结合病区药学监护和药学门诊随访，探讨在精准医疗背景下抗肿瘤治疗的精准临床药学服务新模式。结果：个体化给药相关基因检测能为临床药师在药学门诊工作中正确给出用药咨询意见，进而参与制定和优化患者的药物治疗方案，开展药学监护、减轻治疗相关的不良反应等提供极为重要的理论支持，在临床药师服务于肿瘤患者过程中具有不可替代的作用。结论：肿瘤专科临床药师应高度重视个体化给药相关基因检测对肿瘤治疗方案选择的指导性作用，努力改进基于药学门诊的临床药学服务工作。

关键词 药学门诊 精准医疗 临床药师 靶向治疗 肺癌

中图分类号：R197.1； R730.5 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2021）05-0006-04

*基金项目：①国家自然科学基金面上项目（81973399）；②国家自然科学基金青年科学基金项目（81901399）；③上海市“医苑新星”青年医学人才培养资助计划（临床药师项目）；④上海市临床重点专科项目（shslczdzk06502）；⑤上海市卫生和计划生育委员会科研基金项目（201540261）

The guiding role of individualized drug-related gene test in pharmaceutical clinic of oncology medicine*

QI Huijie1**， CHEN Li2***， CHEN Lu1， CHEN Haifei1， WANG Yi1， WANG Tianxiao1， LI Qunyi1， 3， SHI Xiaojin1， 3****

（1. Department of Pharmacy， Northern Division of Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 201907， China； 2. Department of Pharmacy， the Central Hospital of Xuhui District， Shanghai 200031， China； 3. Department of Pharmacy， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Objective： To explore a new mode of clinical pharmaceutical care for oncologists based on drug-related gene test under the background of precise medical care. Methods： Clinical oncologists provided pharmaceutical care for anti-tumor treatment in pharmaceutical outpatient clinics and received drug counseling from 2 patients with lung cancer. Targeting therapy process guided by gene test results， combined with pharmaceutical care in ward and follow-up in pharmaceutical clinic， the authors explored a new mode of precise clinical pharmaceutical care for cancer treatment under the background of precise medical care. Results： Drug-related gene test can provide very important data support and play a good role in clinical pharmacists service to cancer patients. Conclusion： Clinical pharmacists should pay more attention to the guiding significance of drug-related gene test and strive to improve the new mode of clinical pharmaceutical care based on pharmaceutical outpatient clinics.

KEY WORDS pharmaceutical clinic； precision medicine； clinical pharmacist； targeted therapy； lung cancer

醫院传统药物咨询室（或门诊药房咨询窗口）的服务对象为患者或其家属，咨询问题主要是药品的用法用量、相互作用、不良反应和有否供应等，咨询方式及其内容均较简单。近年来，随着“药品零加成”等新医疗卫生政策的实施，我国医院药学正从传统的药品供应保障型向临床服务型转变。药学门诊这一医疗服务新模式的出现，使得药师可向患者提供面对面的药学服务，此对提高合理、安全用药水平和推动临床药学转型发展均具有重要意义[1]。为更好地服务于患者，复旦大学附属华山医院北院药剂科（以下简称为“我科”）自2018年6月起在门诊部3楼开设了药学门诊。

经过2年多的药学门诊服务，我们深刻地体会到，为提高个体化医疗水平、满足患者用药需求，咨询药师必须全面、深入地掌握与药物治疗相关的医学检验（测）知识，包括常规检验、血药浓度监测和个体化给药相关基因检测的知识。对于肿瘤专科药学门诊，其核心任务是为肿瘤患者提供专业的合理用药指导，防治抗肿瘤药物的不良反应[2-4]。从实践角度看，肿瘤专科临床药师在接诊肿瘤患者时，咨询问题经常是对治疗方案的评价与优化。这对肿瘤专科临床药师的专业素养提出了较高的要求，特别是对个体化给药相关基因检测知识的掌握和运用。不断涌现的靶向治疗药物与传统化疗药物在化学结构、作用机制、不良反应等方面差异颇大，肿瘤专科临床药师作为医疗团队的重要组成，在精准医疗迅疾发展的今天，也面临巨大的挑战。

本文以肿瘤专科临床药师依据个体化给药相关基因检测结果参与肿瘤患者靶向治疗过程为例，探讨在精准医疗背景下的肿瘤专科药学门诊服务新模式。

1 基因检测与精准医疗

精准医疗以个体的基因组信息为基础，先运用分子诊断等高科技手段对疾病进行精准分类，继而为患者提供针对性的个体化治疗。精准医疗已首先成功用于肿瘤治疗，通过以肿瘤的分子特征为基础创制靶向治疗药物，同时开发肿瘤细胞模型预测药物的治疗效果和肿瘤的耐药机制，实现了针对特定肿瘤亚型的精准化靶向治疗[5]。目前，比较常见的抗肿瘤药物作用靶点有表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor， EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase， ALK）、原癌基因ROS1、细胞间质表皮转化因子、原癌基因RET、成纤维细胞生长因子受体、周期蛋白依赖性激酶4/6等，且很多医院都能提供肿瘤靶向治疗医疗服务。

2003年5月，美国FDA批准了全球首个靶向治疗药物吉非替尼，用于单药治疗经含络铂类药物或多西他赛化疗方案治疗失败的晚期非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer， NSCLC）患者。支持精准医疗的理论和实践基础是个体间在分子遗传学上的差异，这种差异被认为是人类疾病易感性和药物治疗不同反应的决定性因素。靶向治疗药物的出现标志着晚期肺癌治疗就此进入了个体化、精准化治疗的新时代。靶向治疗药物吉非替尼和厄洛替尼最初上市时，虽然用于肺癌患者治疗的不良反应较传统化疗药物明显减少，但治疗效果并不十分显著，仅用作肺癌的二线治疗药物。不过，随后研究发现，对EGFR特定基因突变的肺癌患者，吉非替尼和厄洛替尼的治疗效果优异，故现这2药均已成为某些亚型肺癌患者的标准一线治疗药物。换言之，基因突变与一些抗肿瘤药物的治疗效果密切相关，而依据基因突变情况确定靶向治疗方案是肿瘤精准医疗的大方向。

目前，可用于检测NSCLC靶向治疗个体化给药相关基因的方法多样，主要有DNA测序法（包括第一、二代测序法）、聚合酶链反应（polymerase chain reaction， PCR）法[如扩增受阻突变系统（amplification refractory mutation system， ARMS）法]、荧光原位杂交技术和免疫组织化学方法等。运用较为敏感的基因检测方法，如ARMS法、数字PCR法，也可通過检测血液中的游离DNA进行相关基因突变的检测。此外，基因测序技术的不断进步已大大拓展了基因突变检测的深度和广度，也使得一次性完成NSCLC靶向治疗个体化给药相关的多种基因的常规检测成为可能[6-7]。

2 临床药师参与肺癌靶向治疗病例讨论与药学门诊随访

2.1 病例1

一患者，男，71岁，无吸烟史，2018年12月被确诊为肺腺癌cT4N3M1（对侧肺、脑、骨、肾上腺）Ⅳ期，基因检测显示其EGFR 21外显子突变。2019年1月7日、2月3日和3月1日，排除化疗禁忌后，对患者各给予培美曲塞二钠（800 mg）联合顺铂（110 mg）化疗1次。2019年1月13日起，患者开始口服吉非替尼250 mg/d治疗。2次化疗后，评价患者肺内癌灶和总体疾病的变化情况。2019年3月底，患者出现厌食症状；4月10日，又诉右足中指疼痛、甲沟附近红肿。2019年4月11日，胃镜检查提示，患者胃窦炎（隆平坦糜烂型，中度）。患者出院后在肿瘤专科药学门诊接受随访。

2.1.1 基于基因检测的靶向治疗用药分析

患者入院确诊后，临床药师参考患者的各项临床检查结果对其身体情况进行了评估，发现患者身体状况尚可，能够接受化疗。考虑到患者存在EGFR 21外显子突变，属于对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors， TKIs）敏感的突变。而对于存在EGFR突变的患者，交替进行化疗和靶向治疗可使之获益最大。因此，临床药师在与临床医师进行病例讨论时建议，对患者交替给予化疗和靶向治疗。

依据我国肺癌诊疗规范[8]，选择培美曲塞二钠联合顺铂为一线化疗方案。至于靶向治疗药物的选择，吉非替尼作为获准上市的第一个EGFR-TKI，其最初适应证虽是单药治疗经含络铂类药物或多西他赛化疗方案治疗失败的晚期NSCLC患者，但2011年又被美国FDA批准用于一线治疗EGFR突变的晚期NSCLC患者。此外，日本进行的Ⅲ期临床试验（“WJTOG0203”研究）证实，先给予化疗、再使用吉非替尼治疗能提高肺腺癌患者的总生存期[9]。“INFORM”研究也显示，化疗后再口服吉非替尼维持治疗能使EGFR突变的晚期NSCLC患者的疾病无进展生存期获益最大[10]。吉非替尼较易被代谢，经由胆汁排泄，易与蛋白质结合。有研究发现，与厄洛替尼相比，吉非替尼用于治疗非吸烟的女性肺腺癌患者的毒性更小、疗效更好[11]。

2.1.2 药学门诊的随访

2.1.2.1 不良反应监测

患者2019年4月10日在接受肿瘤专科药学门诊的随访时诉右足中指疼痛，临床药师观察发现其甲沟附近红肿，嘱每日湿敷碘酊，症状逐渐好转。患者2019年3月底出现厌食症状，且经约2周时间仍未缓解，胃镜检查（4月11日）提示胃窦炎，临床药师高度怀疑是由吉非替尼引起的不良反应，建议患者从4月11日起暂停用药，并及时告知了其主治医师。4月16日随访发现，患者厌食症状有所缓解，临床药师建议继续停药观察。随后1周，患者厌食症状继续减轻。据此，医疗团队决定患者自4月23日起恢复口服吉非替尼250 mg/d治疗。

2.1.2.2 患者用藥教育

临床药师在随访时也对患者进行用药教育，内容包括EGFR基因分型，以及吉非替尼的作用机制、用法用量和不良反应等。吉非替尼是口服制剂，1次/d、1片（250 mg）/次用药，可空腹或进食时服用。吉非替尼治疗的不良反应有腹泻、皮肤反应和间质性肺炎等。患者在治疗过程中若出现持续性的厌食症状，可暂停药观察，但需注意停药时间不能>14 d。

2.2 病例2

一患者，男，55岁，因被诊断为左下肺肺癌（T2N2M0），于2019年1月13日接受了经左胸腋下切口进行的左下肺肺叶切除术和肺门淋巴结清扫术。基因检测显示，患者EGFR 21外显子L858R突变，棘皮动物微管相关蛋白样蛋白-4- ALK融合基因阴性。2019年2月起，患者开始口服厄洛替尼150 mg/d治疗，后出现明显的恶心、呕吐、脱发等不良反应。2019年4月，临床医师嘱患者停用厄洛替尼，改用口服埃克替尼3次/d、125 mg/次治疗。

2.2.1 基于基因检测的靶向治疗用药分析

21外显子L858R突变是最常见的EGFR突变之一，属于对EGFR-TKIs敏感的突变。因此，对于术后患者，医疗团队决定选择EGFR-TKI进行维持治疗。此外，患者有20年吸烟史，而对于吸烟的肺癌患者，厄洛替尼的疗效优于吉非替尼[12]，故医疗团队决定首选厄洛替尼作为患者的靶向治疗药物。

2.2.2 药学门诊的随访

2.2.2.1 不良反应监测

患者在接受肿瘤专科药学门诊的随访时诉服用厄洛替尼后有明显的恶心、呕吐、脱发等不良反应，且实在难以耐受。经临床药师与主治医师等讨论，决定将厄洛替尼用药剂量减至100 mg/d，但减量治疗1个月后，患者的不良反应程度仍未明显减轻。考虑到继续减量达不到有效的血药浓度，所以医疗团队决定让患者改用另一靶向治疗药物埃克替尼治疗，患者耐受性良好。

2.2.2.2 患者用药教育

临床药师在随访时也对患者进行用药教育，内容包括EGFR基因分型和靶向治疗药物的选择等。着重告知患者，厄洛替尼不可在进食时服用，应至少在饭前1 h或饭后2 h服用。同时，提醒患者注意治疗相关的不良反应，如肺毒性、腹泻、甲沟炎等。

3 讨论

精准医疗是科技发展的必然产物，其中药物基因组学的兴起起着重要的作用。在临床实践中，医疗团队需从基因、环境、生活方式等角度充分认识疾病的方方面面，选择药效与疾病的基因表型、生物标志物明确对应的药物进行治疗，同时把握药物代谢、消除与代谢酶基因多态性的关联。可以预期，在精准医疗时代，肿瘤治疗将更趋规范和有效，从而形成新的治疗指南和专家共识。

随着药学服务转型，药学门诊得到越来越多患者的认可。不过，在精准医疗的背景下，临床药师需进一步提高自己的专业技能，注重个体化给药相关基因检测和治疗药物浓度监测等新知识、新技术的实际运用。临床药师应做到：①在患者疾病确诊后，依据循证医学证据和相关基因检测结果等参与其治疗方案的确定，同时在治疗过程中观察患者病情的发展情况，及时提出合理用药的建议，减轻其不良反应；②对患者的药物治疗和随访都要个体化，医疗团队共同努力，提高疾病治疗水平。在精准医疗稳步发展的今天，临床药学也将向精准临床药学的方向迈进。

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