有机三溴化铵在杂环构建反应中的研究进展

2021-04-06黄西平

盐科学与化工 2021年3期

张琦，李涛，刘伟，姚颖，黄西平

(自然资源部天津海水淡化与综合利用研究所，天津 300192)

三溴化物试剂，特别是有机三溴化铵(OATBs)，近年来受到了广泛的关注。由于OATBs具有结晶性，通常被称为“固体溴素”，具有运输操作方便、计量准确、温和高效、无毒无害、热稳定性高等特点，与液溴、NBS等传统的试剂相比具有明显优势[1-3]。在过去几十年里，科学家们在OATBs的选择性溴化领域进行了深入研究并做了大量富有成效的工作，2016年Phukan课题组[4]对以上工作做了系统评述。近几年，OATBs在杂环构建领域的应用陆续被报道，在此基础上，文章按照不同反应类型和OATBs在反应中的作用机制进行分类，介绍了OATBs在杂环构建反应中的研究进展。

1 噻唑衍生物的制备反应

苯并噻唑衍生物不仅广泛存在于生物有机和药物化学中，还在工业中作为抗氧化剂、硫化促进剂和有机电致发光器件中的掺杂剂应用。制备该类化合物的经典方法是Hugerschoff反应，但该方法需要使用高毒、易挥发和强腐蚀性的液溴，造成反应操作不便，而且过量的液溴会导致副反应的增加[5]。苄基三甲基三溴化铵(BTMATB)被报道应用于2-氨基苯并噻唑衍生物的制备，该方法较Hugerschoff反应操作更加方便，有效降低了生成溴代副产物的风险(图1)[6]。

图1 BTMATB参与苯并噻唑衍生物的制备Fig.1 Preparation of benzothiazole derivatives using BTMATB

2012年，Kumbhare课题组[7]首次应用OATB离子液体三溴化1，3-二正丁基咪唑(DBITB)制备了一系列对称和非对称的N-双苯并噻唑衍生物(Eq. 1)。

Laitonjam课题组[8]报道了一种聚合物负载的BTMATB，在微波照射条件下，可以在无溶剂条件下实现将N-取代芳基硫脲转化为2-(N-芳胺)-苯并噻唑(Eq. 2)，该方法较乙腈作为溶剂的反应具有产率高、反应时间短和环境友好等优势。

利用1-苄基-4-氮杂-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷三溴化物(BDABCOTB)与硫代苯甲酰苯胺衍生物反应可以制备相应的2-芳基苯并噻唑衍生物(Eq. 3)。该反应是制备在两个芳环上具有不同取代基的2-芳基苯并噻唑衍生物的实用方法[5]。

以聚乙二醇600(PEG-600)作为溶剂，在四丁基三溴化铵(TBATB)作用下，3-乙酰基香豆素与芳基硫脲在室温条件下反应可以得到香豆素噻唑衍生物(Eq. 4)。该方法与著名的Hantzsch噻唑合成反应效果相当，但反应更加温和、高效、易于操作，实现了香豆素噻唑衍生物的一锅法制备[9]。

Patel课题组[10]利用1，2-二吡啶二三溴化乙烷(DPTBE)实现了一锅法制备噻唑-2-亚胺衍生物，该方法可应用于多种对称或非对称的1，3-二取代硫脲与各类羰基化合物(烷基酮、芳基酮和甾酮)的反应。研究发现，不对称1，3-二取代硫脲反应产物的区域选择性取决于硫脲NH质子的酸性，而对称1，3-二取代硫脲反应产物的区域选择性则取决于羰基化合物的区域选择性溴化反应。噻唑-2-亚胺衍生物的形成机理如图2所示。

图2 噻唑-2-亚胺衍生物的生成机理Fig.2 Formation mechanism of thiazole-2-imine derivatives

DPTBE还可以实现异硫氰酸苯酯与临氨基硫酚反应一锅法高产率制备相应的苯并噻唑衍生物。当反应底物临氨基硫酚改变为临氨基苯酚、邻苯二胺和临氨基苄醇时，对应的反应产物分别为苯并恶唑衍生物、苯并咪唑衍生物和苯并恶嗪衍生物。该反应避免了有毒重金属和昂贵试剂的使用，简化了反应步骤，产物易于分离和提纯，是一种一锅法制备N、O、S五六元杂环化合物的实用方法(图3)[11]。

图3 DPTBE参与的N、O、S五六元杂环的制备反应Fig.3 Synthesis of N、O、S five six membered heterocycles using DPTBE

2 1，2，4-噻二唑衍生物的制备反应

1，2，4-噻二唑衍生物是一类具有生物活性的物质，由于广泛应用于生物有机和药物化学领域，其合成制备多年来一直受到持续的关注。该类精细化学品的制备通常涉及有毒、腐蚀性试剂的使用。BDABCOTB[12]和三溴化戊基吡啶(PPTB)[13]被报道应用于硫代芳基甲酰胺的二聚反应来制备了3，5-二取代的1，2，4-噻二唑衍生物。PPTB作为一种室温下的离子液体，可以发挥作为反应溶剂和试剂的双重作用，其参与的反应具有条件温和、速度快、产率高等优势并且该试剂能够方便的再生并重复利用。反应机理如图4所示。

图4 PPTB参与的硫代苯甲酰胺二聚反应机理Fig.4 Mechanism of dimerization of thiobenzamide with PPTB

3 催化缩合反应

由于磁性纳米颗粒可以通过外部磁铁方便的回收利用，避免了传统的过滤和离心过程，因此是催化剂的理想载体。OATBs催化剂的回收利用是制约其在精细化工领域应用的一个重要挑战。近年来，研究学者相继报道了Fe3O4磁性纳米颗粒(Fe3O4NP)负载的OATBs催化剂，并将其应用于醛酮与胺类的缩合反应中，成功地制备了咪唑、噻吩、嘧啶等五六元杂环化合物(图5)[14-15]。该类催化剂具有绿色、经济、高效、稳定、制备简单和可重复利用等特点，在精细化工领域具有重要的应用价值。

图5 OATBs磁性纳米颗粒催化杂环构建反应Fig.5 Heterocyclic construction catalyzed by OATBs magnetic nanoparticles

2017年，BTMATB被报道用于催化芳香醛和萘酚的缩合反应，反应在微波照射下无需溶剂即可高产率的制备二苯并氧杂蒽衍生物(Eq. 5)[16]。该方法反应效率高，后处理简单，是一种绿色的制备工艺。

4 多组分反应

最近，多组分反应(MCRs)受到来自世界各地的精细化工领域专家的关注，因为其可以通过较容易获得的起始原料实现复杂分子结构的构建。该类反应具有高原子经济性和高反应效率，无需复杂的提纯以及保护—去保护步骤，是杂环化合物制备的重要方法[17]。

2010年，Khan课题组[17]报道了利用芳香醛、胺和1，3-二羰基化合物通过MCRs在TBATB催化下制备多官能团哌啶衍生物的方法(Eq.6)。2016年，Paul课题组[18]将OATB负载在α-Fe2O3纳米颗粒上，制备了磁性纳米颗粒催化剂α-Fe2O3-BIMTB。该催化剂在同等反应条件下亦可完成上述制备哌啶衍生物的MCRs，相比TBATB具有可回收利用的特点。

传统咪唑衍生物的合成具有反应条件苛刻、产率低、后处理复杂以及需要使用有毒昂贵的酸性催化剂和极性溶剂等缺点。2014年，三溴化聚乙烯吡咯烷酮(PVPTB)被报道应用于无溶剂MCRs制备咪唑衍生物，反应底物为二苯乙二酮、芳香醛、芳香胺和醋酸铵，该方法克服了传统制备方法的局限，是对现有咪唑合成方法有价值的补充(Eq.7)[19]。

Hajjami课题组[20]制备了一种新型纳米磁性Fe3O4负载的四乙基二亚乙基三胺三溴化物催化剂(Fe3O4NPs-TEDETATB)，并将其应用于MCRs，成功合成了一系列多氢喹啉衍生物。2017年，Shiri课题组[21]对Fe3O4NPs-TEDETATB催化剂的结构进行了优化，在结构中引入了苄基，优化后的催化剂(Fe3O4NPs-HBDETATB)不仅可以实现上述多氢喹啉衍生物的无溶剂MCRs制备，还可以催化Knoevenagel水相缩合反应，反应更加绿色、高效(图6)。

图6 纳米磁性Fe3O4负载的OATBs催化多氢喹啉衍生物的制备和Knoevenagel水相缩合反应Fig.6 Preparation of polyhydroquinoline derivatives and Knoevenagel condensation in water catalyzed by OATBs supported on nano magnetic Fe3O4

TBATB不仅可以催化哌啶衍生物的MCRs制备，还可以应用于催化多氢喹啉衍生物的MCRs制备。该反应底物为芳香醛、3-氨基香豆素和2-萘酚或1，3二酮，值得注意的是，在反应的过程中，形成了三个新的σ键(两个C-C和一个C-N)和一个立体中心(图7)[22]。

5 螺环制备反应

螺环骨架的构建在手性配体和药物化学领域具有广泛应用。Sarkar课题组[24]利用苯基三甲基三溴化铵(PTMATB)以酚类为原料制备了一系列不同结构的螺环化合物(图8)。该研究首次将PTMATB作为脱芳构化的有效试剂，实现了从平面萘酚和苯酚非对映选择性地合成螺—呋喃—萘醌和氧杂环己螺二烯酮。该方法反应条件温和，产率高，底物适用范围广，避免了在脱芳构化反应中常见的聚合副反应，是构建螺环骨架的可靠解决方案。