白细胞介素-6与衰弱的相关性meta分析

渠吉皊 沈易静 侯苹 周婷 李永男 冒鑫娥 刘永兵

扬州大学护理学院 225000

衰弱是一种老年综合征［1］，指老年人因生理储备下降而导致机体抗应激能力减退的非特异性状态，极易增加跌倒、住院及死亡等不良事件的发生［2］。“炎症状态”被认为是引起身体功能下降间接或直接导致衰弱动态模型的核心［3］。近几年发现，白细胞介素-6（IL-6）与衰弱具有相关性［4-7］。目前，大多数研究表明IL-6 是衰弱的影响因素，但是仍有一些结论不一致［8-10］。为了更好地确定IL-6 与衰弱的关系，本文通过搜索各类数据库建库至2020 年2 月发表的有关IL-6与衰弱的相关文献，通过meta分析对IL-6与衰弱的相关性进行探讨。

1 资料与方法

1.1 纳入标准（1）研究设计类型为病例对照研究；（2）测量指标为血浆（或血清）中的IL-6；（3）明确提出衰弱的调查方法或调查工具；（4）明确提出IL-6的检测方法；（5）研究人群为年龄≥65岁。

1.2 排除标准（1）重复文献；（2）会议论文、综述文献、个案报道、评论性文章和动物研究等；（3）研究人群为衰弱合并疾病，如冠心病、高血压、抑郁症等；（4）信息不完整以及数据无法转化的文献；（5）非中文或英文文献。

1.3 检索策略 使用计算机检索中、外文数据库，包括PubMed、EMBASE、Cochrane 图书馆、中国知网（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBMdise）、万方数据库、维普网（VIP）。检索建库至2020 年2 月公开发表的关于IL-6 与衰弱相关性的文献，语种无限制。英文检索主题词为：“older frail”“frailty”“frail*”（‘*’为截词检索）“interleukin”“IL-6”；中文检索主题词为“老年衰弱”“衰弱”“衰弱综合征”“白细胞介素”“IL-6”。

1.4 数据提取 使用EndNote 软件去重后，由两名研究员独立筛选文献与数据提取，并在每步骤结束后进行交叉核对，如遇分歧则进行讨论或者与第三者进行协商。提取的资料主要包括作者、时间、地区、来源、衰弱定义、衰弱组和对照组的样本量、衰弱组和对照组年龄均值和标准差、IL-6 浓度检测方法、衰弱组和对照组IL-6 浓度均值和标准差。若文献衰弱分组为非衰弱组、衰弱前期组和衰弱组，则将非衰弱组与衰弱前期组数据合并为对照组。根据以下公式计算［11］：设非衰弱组样本量为N1，均值为M1，标准差为SD1；衰弱前期组样本量为N2，均值为M2，标准差为SD2，则合并后的对照组样本量N=N1+N2，均值M=（N1M1+N2M2）/（N1+N2），标准差SD=。

1.5 文章质量评价 方法学质量评价采用Newcastle-Ottawa scale（NOS）量表［12］评价。NOS共包括8个条目，总分9 分，5 分及以上说明文献质量较好，可以予以纳入，5分以下的文献予以剔除。

1.6 统计学方法 使用Stata15.0 进行统计分析，对纳入数据进行meta 分析，绘制森林图。IL-6 浓度为连续性变量，故采用标准化均数差（standardized mean difference，SMD）及其95%可信区间（confidence interval，CI）为合并效应量。采用I2检验和Q检验分析纳入研究是否具有异质性，若I2≤45%且P≥0.10，提示研究间具有同质性，选择固定效应模型；反之则提示研究间具有异质性，选择随机效应模型。对研究地区和研究对象来源进行亚组分析，敏感性分析法采用逐一剔除法，发表偏倚采用Egger’s 检验进行评价。

2 结果

2.1 文献检索结果和文献特征 根据指定的检索策略进行检索，初步检索文献共342 篇（英文277 篇，中文65 篇），根据纳入标准和排除标准，最终纳入7 篇［5，8，13-17］文献（英文4 篇，中文3 篇）。纳入文献累计病例数衰弱组330例，对照组1 314例，具体见图1、表1。

2.2 纳入文章质量评价 由表2 可见，所纳入的7 项研究，根据NOS 进行评分，8 分2 篇，7 分4 篇，6 分1 篇，提示纳入文章质量较好。

2.3 IL-6 水平和衰弱meta 分析 对最终纳入的7 篇文献进行异质性检验，各研究结果间存在着较高的异质性（I2=95.5%，P＜0.05），故选择随机效应模型进行meta 分析，结果显示，IL-6 水平高是衰弱的危险因素（SMD=1.56，95%CI：0.81～2.31，P＜0.001），见图2。

2.4 亚组分析 按照纳入研究地区和研究对象来源进行亚组分析，结果提示，研究的不同来源（社区、医院）、不同地区（北美、亚洲）衰弱组IL-6 水平均高于对照组，见表3。

2.5 敏感性分析 通过敏感性分析对meta 分析结果的稳定性进行判断，进行逐一剔除文献后将剩余研究效应量和总研究效应量相比，提示本文章的结果具有较好的稳定性，见图3。

图1 文献筛选流程及结果

表1 纳入文献基本特征

表2 Newcastle-Ottawa scale（NOS）评价情况

2.6 发表偏倚分析 经过Egger’s检验，结果提示本研究纳入的文献不存在明显的发表偏倚（t=1.61，P=0.169）。

3 讨论

老年人衰弱是重要的老年公共健康问题。2013年国际老年学和老年医学学会（IAGG）发布的《衰弱共识》中将其定义为力量减弱和生理机能失常，并导致个体依赖性增加，脆弱程度加剧和死亡风险升高［18］。现有的研究表明衰弱的发生率为26.2%，且随着年龄的增加而增加［19-20］。衰弱对于老年人意味着因应激反应能力减弱且机体生理储备能力下降，从而导致健康危险增加，早期发现和干预衰弱可有效预防衰弱的发生与发展［21］。

本研究基于国内外人群的病例对照研究，采用meta 分析的方法针对IL-6浓度和衰弱的相关性进行分析。结果提示，衰弱患者的血清（或血浆）中IL-6浓度显著高于对照组，两组比较差异有统计学意义（SMD=1.56，95%CI：0.81～2.31，P＜0.001）。亚组分析结果提示，研究的不同来源（社区、医院）、不同地区（北美、亚洲）衰弱组IL-6水平均高于对照组。有研究学者在对65 岁以上老年人的横断面研究发现，衰弱与炎症介质的血浆浓度有关，在衰弱组中，CD4+/CD8+比值显著升高、CD19+细胞显著下降［7］。所有炎症介质浓度均随衰弱严重程度逐渐升高，尤其是IL-6 和sTNF-RII。衰老进程中的一个主要特征是促炎症反应慢性升高，这一现象被称为“炎性衰老”［22］。IL-6 为临床反映机体炎性反应的重要指标［23］，范亚坤等［17］研究表明，慢性炎症可通过炎性介质如TNF-α、IL-6 和hs-CRP 等直接或通过FIB和ESR等效应分子进一步影响运动、神经内分泌或血液系统，间接参与衰弱的发生和进展，从而影响老年人对应激事件的耐受性。慢性炎症的存在除了干扰骨骼肌的代谢外，进一步引起体内氧化应激产物堆积，并互相加强，形成恶性循环［24-25］。

本研究的亚组分析，针对研究地区（亚洲和北美）的分组比较可以看出，亚洲的异质性相对较高，结果的可信区间也更宽，提示需要在研究质量上进一步加强［26］。

图2 IL-6水平和衰弱meta分析结果

表3 亚组分析结果

图3 敏感性分析结果

本文的优点是：（1）纳入的文献包括中英文，考虑到了地区差异；（2）目前有不少文章讨论衰弱与炎症因子的相关性［27-29］，但单独对IL-6与衰弱的相关性较少，本文针对性的对IL-6 与衰弱的相关性进行分析。本文的缺点是：纳入文献为病例对照研究，并不能说明因果关系，需要更多高质量前瞻性研究。

综上所述，通过本研究发现衰弱组血清（或血浆）IL-6 浓度高于对照组，说明IL-6 可能是衰弱的危险因素，但是由于存在异质性还有各种偏倚，对此分析和结论应谨慎。需要更多大样本的前瞻性研究，提高方法学质量，控制衰弱组和对照组的差异（比如基础疾病、年龄、IL-6 浓度测定、衰弱评定等），以此降低异质性。