APP下载

CYP450酶基因多态性对芬太尼个体化用药的影响

2021-04-03俞高洁陈振毅

中国卫生标准管理 2021年2期
关键词:等位基因多态性基因型

俞高洁 陈振毅

细胞色素P450(cytochrome P450,CYP450)代谢酶是包含众多同工酶的大家族,在众多药物的代谢过程中占据至关紧要的地位,主要位于肝微粒体中,参与药物的Ⅰ相代谢反应。良好的镇痛可以提升患者生存质量,加速康复并缩短住院时间,芬太尼由于其镇痛效力强、起效及代谢迅速、代谢产物无毒无活性、引起的血压波动较小等原因成为了目前手术麻醉及各种急慢性疼痛的常用药物。芬太尼在人体内的代谢受到多种因素共同调控,CYP450家族中的CYP2D6、CYP3A4及CYP3A5被发现参与芬太尼的代谢过程中,其基因多态性是影响药物作用的最主要遗传因素[1]。本文旨在结合近年相关文献论述CYP450家族基因多态性与芬太尼代谢的关系。

1 CYP450家族基因多态性分布

CYP450家族是一个与90%临床药物代谢相关的同工酶家族。CYP450代谢酶主要负责的药物清除Ⅰ相反应,是药物代谢的限速步骤,因此编码CYP450家族的基因是与底物药代动力学最相关的遗传学因素。CYP450酶分为18个家族和44个亚家族,其中CYP1-3家族在药物等外源化学物质的解毒方面特别活跃,目前已发现人类基因组中至少存在57个活性CYP基因。芬太尼是目前临床最常用的阿片类镇痛及麻醉药物之一,其代谢主要依赖于肝脏中的CYP450家族,尤以其中的CYP3A4和CYP3A5密切相关[2]。这两种异构体负责芬太尼的N-脱烷基反应,形成无毒且无活性的代谢物去甲芬太尼[3]。只有极少量的药物(<1%)可以通过N-脱烷基化、酰胺水解或烷基羟基化来代谢,从而产生不活跃的代谢物羟化去甲芬太尼、羟化芬太尼和去丙酰芬太尼[4-5]。CYP2D6不同基因型的患者也被认为是芬太尼药效的遗传因素之一。遗传多态性是改变CYP450酶系功能和表达的决定性因素,可产生明显的芬太尼药代动力学个体间差异。

2 CYP2D6与芬太尼

CYP2D6(cytochrome P450 family 2 subfamily D member 6) 是CYP450酶系中最先被发现的受单基因控制的酶。迄今已有100余个CYP2D6等位基因被发现,表现出高度的基因多态性。其基因型与代谢药物能力密切相关,各基因型根据药物代谢表型的不同主要分为弱代谢型(poor metabolizer,PM)、中间代谢型(intermediate metabolizer,IM)、正常代谢型(extensive metabolizer,EM)和超快代谢型(ultrarapid metabolizer,UM)四种,未突变的人群携带的野生型属于EM,在亚洲人群中最常见的突变型为IM,由于对于药物代谢能力的减弱引起蓄积,临床上EM型患者产生药物相关不良反应的概率增加[6-7]。CYP2D6等位基因的突变率在不同人种中具有显著差异,在亚洲人群中最普遍的突变型为CYP2D6*10,其突变率约为50%,远高于高加索人群中的突变频率(5%),该突变型可降低CYP2D6活性,而CYP2D6*3和CYP2D6*4突变在亚洲人群中未被发现,CYP2D6*5发生率则与高加索人群及非洲人群相近[8]。CYP2D6*9多态性是G2613-A2615缺失,也可引起代谢酶活性降低。

镇痛药物与CYP2D6活性的相关性研究一直备受关注,CYP2D6的代谢水平与可待因等镇痛药物呈正相关,研究表明携带CYP2D6超快代谢型突变的患者由于可待因过快代谢成有效的吗啡成分,与未突变组相比,具有更高的不良反应发生率[6]。曲马多、羟考酮等镇痛药的临床药效、不良反应等也与CYP2D6的代谢活性相关[9]。在带状疱疹后神经痛的患者中观察曲马多的药效,可发现携带CYP2D6*4基因多态性(弱代谢型)的患者神经病理性疼痛症状较轻,生活质量得分较高[10]。CYP2D6的慢代谢者对于芬太尼等阿片类镇痛药代谢效率降低,镇痛效果不佳,CYP2D6纯合子突变降低了芬太尼在体内向其主要活性代谢物M1的代谢转化率,术后早期镇痛效率较低,显著影响患者术后早期芬太尼的镇痛效果和使用剂量。在对携带CYP2D6*9突变的烧伤患者进行研究时发现,该突变属于弱代谢型突变,降低代谢酶活性,使芬太尼清除时间延长,此类患者的治疗剂量与毒性剂量有较大的重叠,更应谨慎用药[11]。

3 CYP3A4与芬太尼

CYP3酶只有一个亚家族(CYP3A),位于染色体7q22.1上,人CYP3A亚家族由CYP3A4、CYP3A5、CYP3A7和CYP3A43 4个亚型组成。其中CYP3A4是人体肝脏中表达最丰富的药物代谢酶,由于其广泛地底物谱,也是成人体内最重要的药物代谢酶。CYP3A4酶在阿片类药物、抗抑郁药、抗生素等大约30%~40%的临床用药的氧化代谢中起主要作用[12]。近年来CYP3A4影响阿片类药物代谢的研究集中于芬太尼和羟考酮,其活性的个体间变异主要取决于遗传因素。目前研究的突变以单核苷酸多态性(SNPs)为主,即单个核苷酸突变导致的DNA序列多态性,在中国人群中已报道12个等位基因变异,包括*1G、*3、*4、*5、*6、*10、*13、*14、*15、*17、*18和*21。CYP3A4等位基因的携带具有明显的人种间差异,例如,CYP3A4*3和CYP3A4*17只在高加索人中发现;CYP3A4*15只在非洲人中发现;CYP3A4*18在亚洲人中发生频率较高,但在高加索人中未被检测到,CYP3A4*1B在非洲人群中发生频率高达80%,但在亚洲人群中几乎不出现[13]。

CYP3A4*20和CYP3A4*22这两个多态性携带者可表现出较高的芬太尼血药浓度,CYP3A4*20阻断蛋白形成使酶完全丧失功能,CYP3A4*22突变导致mRNA表达减少,降低CYP3A4酶活性,因此携带CYP3A4*20和CYP3A4*22的患者对于芬太尼的代谢能力减弱[14],但目前尚缺乏临床上的有力证据证明突变与芬太尼临床作用间的关联。

CYP3A4*1G(20230G>A)是位于内含子10的G-to-A替换,突变可导致药物代谢酶活性降低,是中国人群中最常见的CYP3A4等位基因变异[15]。大量与中国人群阿片类药物术后镇痛相关的研究中,术后24h纯合突变组*1G/*1G基因型携带者芬太尼消耗量显著低于*1/*1和*1/*1G组,且检测到镇痛药血药浓度偏高[16]。在行宫腔镜手术的中国患者中应用镇痛伤害指数(analge-sia nociception index,ANI)评价CYP3A4*1G基因多态性对芬太尼术后镇痛疗效的影响,发现纯合突变组GG基因型的患者ANI明显低于携带GA或AA基因型的患者[17]。在行胃肠手术的中国患者人群中,亦观察到突变纯合子组存在麻醉诱导后芬太尼血药浓度偏高、消除半衰期延长,芬太尼暴露剂量显著高于未突变组患者[18]。剖宫产术后行连续硬膜外镇痛的患者中,三组患者术后0、12、24 h疼痛评分无显著性差异,但*1G/*1G组术后24 h和48 h PCEA芬太尼用量明显减少[19]。上述众多研究均论证了CYP3A4*1G与芬太尼具有明确的相关性,可降低芬太尼代谢率,引起患者芬太尼暴露剂量的增多,具有指导芬太尼用药的意义。由于它在亚洲人中是一种高频等位基因,在日本人中突变频率为0.249,在中国人中频率为0.221,因此我国受该等位基因影响的人群较多,临床意义明确。

4 CYP3A5与芬太尼

CYP3A5(cytochrome P450 family 3 subfamily A member 5) 有助于CYP3A依赖的药物清除,是参与芬太尼代谢的重要代谢酶。CYP3A5基因多态性中最常见的无功能等位基因是CYP3A5*3[20]。该突变可导致选择性剪接,从而产生蛋白功能异常,减缓底物的代谢。在慢性癌痛使用芬太尼透皮贴剂的患者中,纯合子*3/*3携带者的芬太尼吸收率明显高于杂合子(*1/*3)或野生型携带者。在毒性方面,*3/*3纯合子比*1携带者的中枢不良反应发生率更高,这意味着芬太尼暴露剂量较高。这些结果提示CYP3A5*3基因多态性可用于癌症患者用药预测和平衡经皮使用芬太尼的效应和毒性[21]。采集芬太尼相关性死亡患者死后的血液样本,发现纯合CYP3A5*3导致芬太尼的新陈代谢受损,从而增加了毒性。在健康志愿者人群中也可观察到CYP3A5*3的存在与芬太尼暴露的增加相关[22]。在中国人中,CYP3A5*5等位基因可能对CYP3A5的正常剪接产生不利影响,但这一点在蛋白质水平上仍有待进一步证实[14]。由于CYP3A4和CYP3A5常作用于相同的底物,建议关注两者的联合表型对于芬太尼药效的影响。在日本人群中进行筛查发现CYP3A4与CYP3A5的基因多态性之间存在很强的连锁关系,这种基因间的连锁关系与芬太尼代谢的相关性尚需进一步实验验证[22]。近年来在儿童群体中,基因多态性与芬太尼药代动力学之间的关系尚缺乏相关研究。

5 小结

CYP450酶基因多态性是影响芬太尼的主要遗传因素,近年的研究发现CYP2D6、CYP3A4、CYP3A5代谢酶均可不同程度影响芬太尼的临床药效,导致个体差异的产生,相关基因多态性具有治疗预测价值。未来可对CYP450家族基因多态性进行大样本中列研究,深入探讨不同基因型对于芬太尼药效的影响和具体机制。对不同基因型的患者结合监测血药浓度的动态变化合理制定更芬太尼使用个体用药方案,在降低并发症发生率、提高患者镇痛疗效等发挥重要作用。

猜你喜欢

等位基因多态性基因型
单核苷酸多态性与中医证候相关性研究进展
亲子鉴定中男性个体Amelogenin基因座异常1例
WHOHLA命名委员会命名的新等位基因HLA-A*24∶327序列分析及确认
马铃薯cpDNA/mtDNA多态性的多重PCR检测
DXS101基因座稀有等位基因的确认1例
GlobalFiler~? PCR扩增试剂盒验证及其STR遗传多态性
西安地区育龄妇女MTHFRC677T基因型分布研究
BAMBI基因敲除小鼠的繁育、基因型鉴定
CYP3A4*1G基因多态性及功能的初步探讨
等位基因座D21S11稀有等位基因32.3的确认