肺炎支原体的耐药情况和机制及抗生素治疗研究进展

林仕东

（广州市越秀区中医医院内二科，广东 广州 510030）

肺炎支原体发病时会导致患者的呼吸道受到不同程度的感染，起病时会呈较顽固的剧烈咳嗽，通常该病在6～18岁最为多见[1]。肺炎支原体感染后，会影响患者的许多身体器官，并成为诱发哮喘发病的关键诱因。尤其存在并发症重症肺炎支原体，会在临床中表现较严重的病情，严重威胁患者的身心健康及生命安全[2]。因此，了解该病耐药情况和机制及临床治疗的进展具有十分重要的意义。

1 肺炎支原体简介

对肺炎支原体而言，可将其理解为一种无细胞壁，并可通过无生命培养基进行繁殖的最小原核微生物。该微生物通常通过飞沫途径进行传播，且具有较强的传染性，会在5年左右出现区域性及世界性的流行。在流行过程中，人群密集场所更明显，因此，在学校等场所中会表现暴发性流行的趋势[3]。相关研究中指出，肺炎支原体在世界任何角落均存在，但经常暴发的区域中，以日本与中国较突出[4]。有文献[5]报道显示，21世纪初期至2016年，日本出现肺炎支原体感染率已超过60%。以我国上海为例，2005年至2008年肺炎支原体造成的感染率已高达84%，并在随后几年内迅速上升至95%，且随着感染率的不断提高，成人感染率与儿童感染率基本保持相同趋势。

2 治疗肺炎支原体抗生素的作用机制研究进度

2.1 大环内酯类抗生素在治疗肺炎支原体过程中的作用机制及耐药机制分析 通常将大环内酯类抗生素归属于抑菌剂。一般情况下核糖体50 S亚基转肽酶中心与肽输出通道间的部分形成一定的结合[6]。在此作用机制下，会产生相应的机械性阻塞，从而影响肽的延伸，最终一定程度上抑制病原微生物蛋白质合成过程中所具有的抑菌效果。核糖体中的结合位点通过23 S rRNA结构域V的核苷酸所形成[7]。此外，该类型的抗生素还会在一定程度上阻碍核糖体50 S亚基的组合，逐步减少具备相应功能核糖体，最终造成细菌蛋白合成能力呈下降趋势[8]。在此作用机制下，严重影响细菌生长。对耐药机制而言，其重点是，①靶位变化，造成基因突变或甲基化；②以主动外排的方式出现耐药性[9]。③药物存在灭活的问题。从目前与之相关的肺炎支原体抗生素耐药的相关研究文献中分析，其重点在于结合位点发生点突变。特别是大环内酯类抗生素作用位点核糖体50 S亚基23 S rRNA结构域V区的基因中的2 063位及2 604位更易产生点突变，从而导致肺炎支原体对大环内酯类抗生素治疗产生一定的耐药性[10]。

2.2 四环素类抗生素作用机制及产生的耐药机制分析 四环素类抗生素作为拥有氢化并四苯母核类型的一种抗生素，可与原核生物核糖体30 S亚基形成一定的结合，从而会一定程度上抑制氨酰-tRNA进入核糖体A位点，影响肽链延伸而阻碍蛋白质顺利合成[11]。四环素具有多个核糖体结合位点，其中的第一个结合位点位于16 S rRNA，这也是其抗生素产生最大作用的关键[12]。目前针对细菌对四环素产生耐药机制的研究，主要为：①外排泵以主动外排的方式排出其类型抗生素。②合成核糖体保护其蛋白，从而会释放其类型抗生素。相关研究学者[13]于2008年研究过程中发现，四环素、米诺环素及多西环素诱导株内发现16 S rRNA分别存在G1193A和T968C的点突变。对儿童患者使用此类抗生素时，其会与人体发育过程中的牙齿及骨骼沉积钙形成融合，使患儿的牙齿表现黄染。或部分患儿会出现釉质发育不良、龋齿等较多问题[14]。我国临床治疗中，四环素类是一种常见的临床用药。但病原菌，如葡萄球菌等革兰阳性菌及肠杆菌属等革兰阴性杆菌对四环素具有耐药性。同时，相类似人种间存在交叉耐药。其作用机制主要通过药物能特异性地与细菌核糖体30 S亚基的A位置结合，阻止氨基酰-tRNA在该位上的联结，从而抑制肽链的增长和影响细菌蛋白质的合成。

2.3 喹诺酮类抗生素的作用机制及产生的耐药机制分析喹诺酮类抗生素是一种人工合成的抗生素药物，其药物中含有4-喹诺酮基本结构。该类型的抗生素，会选择性抑制细菌DNA回旋酶，主要是以直接抑制的方式，复制病原体DNA，从而可有效地进行杀菌[15]。在使用过程中，此类抗生素能以直接穿透细胞壁外膜孔道蛋白的方式，进入细胞质中。然后通过药物中的作用靶位酶抑制酶反应。简单而言，这是一种既能除去ATP参与，让DNA回旋酶与松弛双链DNA形成相应的结合，然后可断开双链DNA。一旦单链暴露，该类抗生素药物可及时结合断开单链区，并能锁定此断端，有效地抑制另一链的翻转。通过该抑制作用，DNA回旋酶无法发挥正常的功能，起阻止DNA复制的作用。以该作用机制，可造成mRNA与蛋白质合成失效，最终使药物能进行杀菌。在肺炎支原体治疗过程中使用喹诺酮类抗生素，重点是有效抑制DNA回旋酶，无法使其DNA进行复制。肺炎支原体对喹诺酮类抗生素产生耐药性的机制主要表现为以下两个方面：①靶酶（DNA解旋酶和拓扑异构酶Ⅳ）发生变异，会导致其抗生素与靶酶间原有的亲和力出现明显下降。②药物主动外排机制。对未成年动物使用此类抗生素时，会对其软组织形成损伤。所以，儿童正处于发育期，并不能使用此类抗生素，避免造成软骨病的发生。目前国内外尚未有支原体对氟喹诺酮类耐药报道。鉴于肺炎支原体存在混合细菌感染，国内研究发现肺炎支原体又是最多见的混合感染病原体，所以在治疗肺炎支原体感染时，如果出现大环内酯类治疗效果不佳时需考虑耐药可能，及时更换为氟喹诺酮、多西环素类抗菌药物[16]。

3 肺炎支原体肺炎的治疗

该类型疾病，主要是以自限性为主。在治疗过程中，通常会针对性地使用抗生素药物，可缩短病程及降低并发症发生率。肺炎支原体肺炎的治疗药基本是以上述几种类型的抗生素药物为主。治疗该类疾病时，需根据患者的年龄选择抗生素药物。如四环素类、喹诺酮类抗生素需在一定程度上限制使用。通常治疗＞8岁儿童肺炎支原体肺炎时，会使用米诺环素和多西环素。相关研究人员在研究中指出，在治疗肺炎支原体肺炎时使用阿奇霉素-米诺环素的转换疗法，效果显著[17]。如有研究[18]指出，在治疗肺炎支原体感染时，并不能将大环内酯类抗生素列为首选，对成人的治疗，可使用米诺环素及多西环素类药物，能有效的缓解病情。有研究[19]显示，米诺环素药效明显优于使用妥舒沙星及大环内酯类抗生素类药物。因此，在其研究中提出米诺环素作可作为成人肺炎支原体感染的首选治疗药物。有学者[20]通过3年的临床研究，发现近70%的肺炎支原体为MRMP，在治疗此类疾病时，使用西环素的药效明显优于大环内酯类抗生素，一般会在24 h内获得非常明显的治疗效果。MRMP的治疗，喹诺酮类抗生素妥舒沙星有良好效果。我国研究人员的相关研究[21]中，对激素冲击联合丙种球蛋白进行深入研究，莫西沙星对MRMP导致的重症肺炎效果显著。

4 小结

综上所述，针对MRMP需制定针对性的抗生素治疗方案。对于成人患者治疗时，如果使用大环内酯类抗生素效果不佳，可选择米诺环素或多西环素进行治疗。而当前＜8岁儿童的治疗，尚无非常理想的抗生素治疗方案，虽使用喹诺酮类抗生素可起到效果，但会产生一些不良反应。因此，在针对此类患者治疗时，必须合理使用抗生素，并加强对过度炎性反应及肺内严重并发症的治疗。