对空心纤维血液透析器监管问题的分析与讨论

广东省医疗器械质量监督检验所，国家药品监督管理局体外循环器械重点实验室，广州市生物医用血液净化材料研究与开发重点实验室 （广东 广州 510663）

内容提要： 通过对近五次国家医疗器械专项监督抽检空心纤维血液透析器专项工作进行探讨，对行业标准、注册情况以及抽检情况进行汇总分析，讨论透析器通过抽检发现不合格原因和监管现状等，为国内厂家提升产品质量以及监管部门加强监管工作提供参考。

空心纤维血液透析器（简称，透析器）以高分子材料制成，由透析膜与外壳、封装材料、顶盖、密封环、血液及透析液保护帽、O型圈等构成，需与血液透析装置配合使用，用于慢性肾功能衰竭等患者进行血液透析用。血液透析装置对患者动静脉压、血液温度进行监控，透析器利用透析膜的作用，通过血液透析及相关治疗血液净化装置的体外循环血路将患者血液与透析液同时引进透析器，在透析膜两侧呈反方向流动，凭借血液与透析液之间的浓度梯度、渗透梯度和水压梯度，依靠弥散、对流、吸附等方式通过单向流动的透析液不断清除人体内的毒素，并通过超滤和渗透清除人体内多余水和溶质，同时利用透析液补充需要的物质，模拟人体的肾脏功能，减少患者体内生化物质紊乱及液体、电解质和酸碱度不平衡的状态，起到治疗的作用。

近年来，随着国家加强对医保政策的落实，卫生部已将尿毒症纳入医保，更多省份也将血液透析等相关治疗纳入医疗保障体系，透析患者将更有能力采用透析治疗方案延续生命，基于此，透析器的临床使用量也在迅速增长，对该产品进行研发生产的企业也逐年增加。但由于不同厂家生产的产品质量不一，产品的稳定性也有差异，而这种差异就可能引起各种不良事件。透析器是与人体血液直接接触的医疗器械，技术、性能和安全性要求极高，为确保透析器的生产、使用环境良好，保障患者的用械安全，减少因质量问题引发的不良事件，国家药品监督管理局在2014、2015、2018至2020年对透析器展开了专项监督抽检工作，全面评价该类产品的质量及使用情况。经统计，这五次专项抽检工作共计抽检样品295批，符合检验方案要求的样品289批，不合格样品6批，不合格检出率2.03%，不合格项目主要集中在清除率以及超滤率。

广东省医疗器械质量监督检验所是全国十大医疗器械检验中心之一，全国医用体外循环设备标准化技术委员会秘书处挂靠单位，同时还是国家药品监督管理局体外循环器械重点实验室，国家医疗器械监督专项抽检空心纤维血液透析器牵头检验单位。本文结合国家专项监督抽检情况，对透析器的行业标准、注册情况、以及监管现状等基本概况进行探讨，为厂家提升产品质量以及监管部门加强监管工作提供参考。

1.产品标准现状

根据医疗器械分类目录规定，透析器属于10-04血液净化及腹膜透析器具-01血液透析器具，按照Ⅲ类医疗器械管理，属于国家重点监管医疗器械[1]。1991年10月12日原国家医药管理局首次制定和发布了YY 0053-1991《空心纤维透吸器》。随着对该类产品认识的深入，原国家食品药品监督管理局于2008年4月25日发布了YY 0053-2008《心血管植入物和人工器官血液透析器、血液透析滤过器、血液滤过器和血液浓缩器》。2013年1月4日，原国家食品药品监督管理总局医疗器械技术审评中心发布了一次性使用透析器产品注册技术审查指导原则（2013年第3号），依据该指导原则的要求，2016年3月23日原国家食品药品监督管理总局发布了YY 0053-2016《血液透析及相关治疗血液透析器、血液透析滤过器、血液滤过器和血液浓缩器》，对透析器的无菌、热原、机械密合性能和使用性能方面等项目进行了严格规定，并统一了相关技术指标的检测方法[2]。

2.产品注册情况

由于透析器生产技术要求极高，而我国厂家起步晚，技术相对不成熟，特别是透析膜，生产技术远落后欧洲和日本厂家，竞争力较低，市场占有率并不高。在2014年开展国家专项监督抽检工作时，国内有效注册证12个，来自8家生产企业；进口有效注册证61个，来自14家国外生产企业、12家国内代理商，国产产品有效注册证占总数仅16.44%。随着对透析器产品的认识不断加深，加上国家医改政策的倾斜与深入，国内生产企业自主研发能力不断增强，生产工艺不断改进，国内产品质量不断提高，市场份额也在逐渐增加。在2020年开展国家专项监督抽检工作时，国内有效注册证30个，来自15家生产企业（相较于2014年有效注册证增加18个，增幅150%；生产企业增加7家，增幅87.5%）；进口有效注册证44个，来自12家国外生产企业、11家国内代理商（相较于2014年有效注册证减少17个，降幅27.87%；生产企业减少2家，降幅14.29%；国内代理商减少1家，降幅8.33%），国产产品有效注册占总数已提升至38.96%。

虽然市场份额近年来在不断提升，但不可否认国内厂家自主创新能力的不足，特别是透析膜等关键技术的落后，大大影响了厂家的研发能力。目前，透析膜等原材料大部分国内厂家仍需通过国外供应商进行购买。但在国家大力扶持国产产品的政策下，已陆续有国内厂家开始研发并使用国产生产线投入生产，虽然稳定性和安全性仍需继续经过临床使用效果进行观察，但从长远看这是国产产品发展历程中重要且意义深刻的进展。

3.监管抽检情况

透析器是国家重点监管医疗器械，日常监管主要通过各级药品监管部门对生产、经营以及生产企业进行飞检以及产品抽检来落实。由于不时有患者感染、透析器破膜等不良事件发生，2014年～2020年，国家药品监督管理局已开展五次专项监督抽检工作。其中2014年抽检样品132批，无不合格样品；2015年抽检样品48批，不合格样品2批；2018年抽检样品37批，不合格样品3批；2019年抽检样品31批，不合格样品1批；2020年抽检样品47批，无不合格样品，总体不合格检出率为2.03%。从抽检结果来看，总体质量水平较好，不合格主要集中在清除率与超滤率，而这两个项目是透析器最重要的性能指标。

清除率是指穿过血液透析器或血液滤过器的纯溶质。常用小分子物质（如尿素、肌酐）和中分子物质（如维生素B12、β2-微球蛋白）作为评价透析器清除率的指标[2]。根据YY 0053-2016中条款3.5.1要求，对尿素、肌酐、磷酸盐和维生素B12的清除率应符合生产企业的规定，血液及透析液的流速应覆盖生产企业规定的范围[3]。清除率参数反映了透析膜对纯溶质的清除能力，简单理解就是产品对代谢废物、毒素的清除效果，通过清除率的参数就可以知道透析器对各种有害溶质的清除效果。

超滤率是指透析器去除患者体内多余水分、保证患者液体平衡的能力。根据YY 0053-2016中条款3.5.2要求，超滤率应符合生产企业的规定，试验应覆盖生产企业规定的跨膜压和血液流速的范围[3]。超滤率系数反映了透析膜对水的清除能力，简单理解就是产品的除水效果。医生在临床治疗中会针对患者的实际情况，再通过厂家给出的规定数值来选取适合患者使用的不同规格的透析器开展治疗。产品不合格直接影响了医生对产品的选择，清除率影响患者血透治疗效果，超滤率影响患者实际脱水效果，进而引发各种不良反应后果。

4.小结

结合抽检结果，透析器不合格项目均为性能指标，原因有可能是因为厂家未能按照自定的技术要求组织生产，出厂检验机制不够完善，也有可能厂家对产品性能缺乏足够的实验来验证。而这些问题都需要通过监管手段来督促厂家去完善质量体系的管理，并提升生产过程的质检水平。

血液透析治疗行业发展迅速，市场使用量也在快速增长，各大综合医院血液透析治疗中心发展非常迅速，也出现更多的有资质的第三方民营专科医院。产品质量不断升级发展，也在慢慢地改变着传统市场的格局，国内厂家在国家的扶持下将继续对产品进行研究，对工艺进行改进，提高产品质量，加大市场占有率，甚至将产品远销国外。国外厂家在国内产品质量不断提高的冲击下，也需不断进行研发升级才能继续稳定中国市场。国内外产品的有力竞争，其实给患者带来了更多益处，如选择性更多、价格更优惠等，但同时也加大了市场监管的难度与挑战。

药品监管部门在保证产品有效安全的前提下，其实也可以通过监管手段的多样性来促进血液透析治疗行业的有序发展。通过组织相关技术检验部门、研发机构以及部分厂家共同进行创新研发，提升国内厂家对透析器产品的自主研发能力和检验水平，如：重点关注国内外透析膜原材料的区别；探索国产产品与进口产品之间治疗效果的差异并进行分析，包括厂家的研发人员技术水平、质量体系、质量检测能力、甚至生产环境等可能因素，找出具体原因及环节。而药品监管部门可以有针对性的对研究结果反向进行监管，促进国内厂家改进与发展，既可以达到监管目的，还可以提高国产产品的竞争力和市场地位，进一步推进医疗机构使用国产化产品的进程，让国内厂家自主研发并生产出更多技术成熟、安全可靠的产品，能更好地满足临床使用需求。同时，建议药品监管部门与卫生健康委员会共同搭建血透产品不良反应数据上报及查询系统，完善不良事件相互通报机制与联合处置机制。在多种政策相结合相扶持下，使血液透析治疗行业健康成长，保证透析患者的治疗安全。