医用超声耦合剂质量管理探析

河北省药品医疗器械检验研究院 （河北 石家庄 050200）

内容提要： 目的：探讨医用超声耦合剂及其添加消毒剂的应用和质量控制现状。方法：比对医用超声耦合剂医药行业标准、医疗器械分类目录、豁免临床文件与消毒技术规范、消毒剂产品国家标准在消毒剂应用要求和质量控制方面的相关规定。结果：由于管理部门和技术要求不同，对消毒剂的应用部位、作用时间、有关物质限量和生物学评价要求存在一定差异。结论：已上市医用超声耦合剂多数添加不同的消毒剂，临床使用不应忽视所添加消毒剂的种类和应用要求，应加强超声耦合剂的质量控制，以确保其安全性。

在超声诊断和治疗中超声探头通常反复共用，为减少交叉感染，临床应用的超声耦合剂多添加消毒剂。行业标准YY 0299-2016在修订中增加了对消毒剂，之后，医疗器械分类目录和豁免临床试验等相关文件也包涵了消毒剂。在我国，超声耦合剂和消毒剂属于不同行政部门监管，技术要求和适用范围的管理也不尽相同。当前所添加消毒剂成分的控制和应用范围多不规范，分析相关规定和所用消毒剂的要求和现状，探讨医用超声耦合剂的质量控制和合理应用。

1.技术标准与法规要求

1.1 行业标准YY 0299的修订

《医用超声耦合剂》YY 0299-2008[1]定义医用超声耦合剂为“在超声诊断和治疗操作中，充填或涂敷于皮肤-黏膜与探头（或治疗头）辐射面之间，用于透射声波的中介媒质”。2016-01-26，YY 0299-2016[2]修订为“在超声诊断和治疗操作中，充填或涂敷超声探头、治疗头与人体组织之间，用于透射超声波的中介媒质”。即将产品适用部位由“皮肤”“黏膜”扩展为“人体组织”。

新标准的适用范围修订为“在超声诊断和治疗操作中用作探头、治疗头与人体组织之间的透声媒质”。相比于YY 0299-2008适用范围第二款“在超声诊断和治疗操作中用作探头（或治疗头）与皮肤之间的透声媒质”，及第四款强调该标准“不适用于术中超声操作中与组织切口直接接触的产品”。显然，取消了原标准不适用的限制内容，而由“皮肤”扩展至“人体组织”。

在标准的“分类和用途”表中将产品分为二类：其一，非无菌型（非消毒型、消毒型），用途为“在完好皮肤上进行的超声诊断、治疗操作”；其二，无菌型。用途有三：“1）术中超声、穿刺活检等在创口和非完好皮肤上进行的超声诊断、治疗操作；2）经食管、阴道、直肠等接触完好黏膜的超声诊断、治疗操作；3）对婴儿进行的诊断、治疗操作。”即可用于创口和非完好皮肤。

1.2 分类目录与预期用途

2017-08-31，原国家食药监总局发布《医疗器械分类目录》[3]，其中超声探头（06-08-04）预期用于“经体表、直肠和阴道”“经食道、血管内、术中经人体内部组织，和/或用于超声导航等领域”。

超声耦合剂（06-08-01）为“超声诊断或治疗操作中，充填或涂敷于皮肤-黏膜与探头（或治疗头）辐射面之间，用于透射声波的中介媒质”。预期用途包括“术中超声、穿刺活检等侵入性操作，经直肠、经阴道、经食管等接触黏膜的操作，及对非完好皮肤和新生儿进行的操作”。

医疗器械分类目录对超声耦合剂定义中仅为“皮肤、黏膜”，未涉及“人体组织”；而用途涵盖了“侵入性操作”和“非完好皮肤”。组成成分中不含消毒剂，预期用途也未提及消毒作用。

1.3 豁免临床与产品描述

国家药品监督管理局于2018-09-28修订《豁免临床试验医疗器械目录》[4]，包涵腔道用和消毒型两类医用超声耦合剂，均增加了消毒剂成分。

消毒型医用超声耦合剂（06-08-01）“由消毒剂（如三氯羟基二苯醚）、丙二醇、丙三醇、三乙醇胺、卡波姆组成；无菌提供”“用于改善探头与患者皮肤/黏膜之间的超声耦合效果，并具有消毒皮肤、黏膜功能”。

腔道用医用超声耦合剂（06-08-01）“由三氯羟基二苯醚、丙二醇、丙三醇三乙醇胺、卡波姆组成；可以以无菌形式提供；涂布于腔内超声探头头端，供提高腔内黏膜与探头的超声耦合用”。组成中的三氯羟基二苯醚为消毒剂。

2.质量控制与应用讨论

2.1 应用部位与使用限制

YY 0299-2016标准引用的《皮肤消毒剂卫生标准》GB 27951-2011[5]定义“人体表面的正常无损伤的皮肤”为完整皮肤，“人体表面损伤的皮肤”为破损皮肤。皮肤消毒剂仅限用于皮肤及表面损伤皮肤。《黏膜消毒剂通用要求》GB 27954-2011[6]定义黏膜消毒为“杀灭或清除口腔、鼻腔、阴道及外生殖器等黏膜病原微生物的过程，并达到消毒要求”。此定义中的黏膜均为正常自然腔道黏膜。

《胍类消毒剂卫生要求》GB 26367-2010[7]“适用于外科手消毒、皮肤黏膜及物体表面消毒”。《酚类消毒剂卫生要求》GB 27947-2011[8]规定“三氯羟基二苯醚为主要杀菌成分的消毒剂适用于卫生洗手、皮肤、黏膜、物品表面和织物等消毒”。此两类消毒剂均用于正常“皮肤”“黏膜”，而且三氯羟基二苯醚不适用于外科手消毒。

《医疗器械分类目录》和YY 0299标准均提及可用于“非完好皮肤”。而“非完好皮肤”与“破损皮肤”是否相同，无从判断。有关消毒剂的国家标准及消毒技术规范针对人体消毒的部位明确为手、皮肤、破损皮肤、黏膜，而未提及可用于创口、血管内或内部组织等。

2.2 毒理学要求与生物学评价

《消毒技术规范》（2002年版）[9]将消毒剂分为三类。除按第一类、第二类或第三类消毒剂的要求进行毒理学试验（如急性经口毒性试验、致突变试验）外，对用于皮肤的消毒剂，如果偶尔使用或间隔数日使用的消毒剂，采用一次完整皮肤刺激试验；对接触皮肤伤口的消毒剂，还必须增做一次破损皮肤刺激试验；接触创面的消毒剂，应增做眼刺激试验。使用过程中，必须接触皮肤的其他消毒剂，也要求增做完整皮肤刺激试验。对于黏膜消毒剂还必须做急性眼刺激和阴道黏膜刺激试验；如果偶尔使用或间隔数日使用的消毒剂，采用一次阴道黏膜刺激试验。

《黏膜消毒剂通用要求》规定黏膜消毒剂毒理学指标包括急性经口毒性实验、一项致突变试验、一次/多次眼刺激试验、一次/多次阴道黏膜刺激试验。《皮肤消毒剂卫生标准》规定皮肤消毒剂毒理学指标包括急性经口毒性试验、一次完整皮肤刺激试验、致突变试验，对应用于破损皮肤的需增加破损皮肤刺激和急性眼刺激试验。《医疗器械消毒剂卫生要求》GB/T 27949-2011[10]提出对器械的腐蚀性的技术要求和毒理学安全要求，如急性经口毒性试验、致突变试验。

YY 0299-2016第6.3条要求“消毒型产品应具有消毒作用，并应按照国家《消毒技术规范》（2002年版）和GB/T 27949、GB/T 27951中的相应要求予以规定和公布”。其消毒功能主要作用于超声耦合探头和人体应用部位。YY 0299-2016第6.2条生物相容性要求包括细胞毒性、皮肤刺激、皮肤迟发型超敏反应3项指标，分别采用GB/T 14233.2-2005[11]和GB/T 16886.10-2005[12]标准方法。两者在试验项目设定和试验方法选择方面有所不同。与之相比增加了细胞毒性要求，而缺少对急性经口毒性、破损皮肤刺激、眼刺激、黏膜刺激等要求。

2.3 化学物质限量

应关注产品中有害重金属的限量，《化妆品卫生规范》（2007年版）规定了有毒物质限量，如“汞1mg/kg，铅40mg/kg，砷10mg/kg”等。《黏膜消毒剂通用要求》规定“汞＜1mg/L，铅＜40mg/L，砷＜10mg/L”。二者要求相同。

质量控制过程应特别关注所用消毒剂原料的纯度和有毒物质限量。《酚类消毒剂卫生要求》针对三氯羟基二苯醚要求原料纯度应在“97%～103%”，并规定了2，4-二氯酚、3-氯酚、4-氯酚、多氯呋喃等9种相关杂质的限量指标。

《化妆品卫生规范》（2007年版）[13]规定了化妆品中所用防腐剂品种和使用要求，包括最大允许使用浓度、使用范围和限制条件。YY 0299-2016第5.4条规定“所用防腐、消毒物质的种类、性质、含量，应符合《化妆品卫生规范》（2007年版）表4和GB/T 27949、GB/T 27951中的相关要求”，却未对有害化学物质给予足够的关注。

2.4 应用剂量与作用时间

影响消毒效果和安全的主要因素是消毒剂的应用剂量和作用时间。《酚类消毒剂卫生要求》规定了消毒剂的使用方式和时间，如皮肤消毒（擦洗）“≤5min”，黏膜消毒（擦洗或冲）“≤5min”。在超声诊断操作中使用超声耦合剂的持续时间长短不一，应关注其中所含消毒剂使用时间的规定。

为加强对皮肤黏膜消毒剂安全性的监管，2003年原卫生部下达了《关于发布皮肤粘膜消毒剂中部分成分限量值规定的通知》[14]，规定2,4,4’-三氯-2’-羟基二苯醚限量浓度（W/V）：皮肤消毒“2.00%”，“粘膜消毒0.35%”。《皮肤消毒剂卫生标准》规定三氯羟基二苯醚消毒剂“有效总量≤20g/L”；《黏膜消毒剂通用要求》规定三氯羟基二苯醚消毒剂应用液中的有效成分“总量≤3500mg/L”；《酚类消毒剂卫生要求》规定应用液中的有效成分总量：皮肤消毒“≤2.0%”，黏膜消毒“≤0.35%”。此两种限量要求一致。此外，《胍类消毒剂卫生要求》规定有效总量为“（2～45）g/L”，如聚六亚甲基双胍。

《化妆品卫生规范》（2007年版）也规定了化妆品组分中限制使用防腐剂的种类和限量，其中三氯生[三氯羟基二苯醚，亦称三氯生（Triclosan），CAS 3380-34-5，分子式：C12H7Cl3O2，化学名称：2,4,4’-三氯-2’-羟基二苯醚（2,4,4’-trichloro-2’-hydroxydiphenyl ether）]最大允许使用浓度“0.3%”。此限量与作为消毒剂的限量不同，显然是由于在使用中持续时间的不同。而超声耦合剂的相关管理要求及产品说明书中没有对所添加消毒剂的用量和作用时间给予明确规定。

3.讨论与结论

在我国，消毒剂属于卫生部门监管，医用超声耦合剂作为医疗器械属于药品管理部门监管，对其中消毒剂的应用和技术管理要求存在一定差异，不同文件、标准之间也存在不一致之处。经查国家药品监督管理局网站（http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2042/），目前已批准上市的超声耦合剂中所用消毒剂多数为三氯羟基二苯醚、聚六亚甲基双胍盐酸盐，此外也有添加聚己双胍复合杀菌剂、纳米银、A.SAP抗菌剂等，但未明确添加消毒剂的剂量；适用范围为皮肤、完整及破损皮肤、腔道、黏膜，个别产品宣称适用于经皮穿刺和术前术后检查和治疗；具有消毒皮肤、黏膜功能，但未明确给出作用时间的限制信息。

超声探头的重复共用是造成交叉感染的主要途径，诊断操作中在利用含消毒剂的医用超声耦合剂对超声探头消毒的同时，其消毒剂成分对人体的影响也不容忽视。建议在临床应用中须重视其所含消毒剂种类、剂量、应用部位并合理控制其应用时间；在质量控制中应有效地控制消毒剂原料中的有关化学杂质、重金属限量，并按照预期用途提供较完整的生物相容性评价结果，以确保达到安全应用的目的。

产品标准修订中应注重相关添加剂的质量控制要求。