中西医联合治疗JAK2V617F阳性原发性血小板增多症的临床疗效

肖 红 艾 国 王 琥 何颖颖 宋 琴 周晨晨

原发性血小板增多症（Primary thrombocytosis，PT）亦称特发性血小板增多症，为多能造血干细胞克隆性增殖性疾病。其病因及发生机制目前尚不完全清楚，但大部分PT患者的骨髓细胞中可能出现JAK2V617F点突变，而研究表明该基因突变可致高肿瘤细胞负荷，出现的血栓事件，疾病转化等与之相关[1]。在临床中出血及血栓的相关并发症严重危害人类的健康。目前，西医主要用羟基脲、干扰素及芦可替尼等药物来降低血小板数量，减少相关出血及栓塞相关风险，但是该类疾病易复发，长期应用羟基脲、干扰素及芦可替尼会导致一系列的不良反应，会加重患者的心理负担。本病在中医属于“血积”“血瘀”病范畴，中医认为禀赋薄弱、外感六淫、劳倦过度等致阴阳失衡，脏腑气血失调失衡，气滞血瘀等致骨髓增殖偏胜，血实血瘀，血液积聚而发为本病。根据中医辨病辩证相结合，拟理气行滞活血化瘀方剂，不仅可以增强和巩固西医治疗效果，而且可减少药物的不良反应，同时可延长复发间歇期。本文旨在研究理气行滞活血化瘀方剂联合西药对JAK2V617F阳性原发性血小板增多症的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 挑选本医院2018年1月-2019年12月收治的56例JAK2V617F阳性原发性血小板增多症的患者，随机分为对照组（27例）和实验组（29例）。对照组患者年龄49～69岁，平均年龄（53.36±4.32）岁。实验组患者年龄47～70岁，平均年龄（54.12±3.67）岁。此类患者西医依据2016年版《原发性血小板增多症诊断与治疗中国专家共识》纳入标准，排除其他引起血小板增多的原因，包括骨髓增殖性疾病中的慢性白血病、真性红细胞增多症及骨髓纤维化、出血、慢性感染、转移性肿瘤等，排除年龄大于70岁及小于18岁患者，排除合并心脑血管疾病等其他基础疾病的患者。该病中医分析为热血瘀证：衄血、烘热、口干、五心热、面潮红、舌苔黄、舌质表现暗红、脉示细滑。中医参照标准为《中药新药临床研究指导原则（试行）》及《瘀热论》。两组患者在年龄、性别、发病时长、并发症等方面，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法 随机分为两组，对照组单纯应用α-干扰素进行治疗，剂量为300万IU，皮下注射，连用5天，间歇2天，共用1个月；实验组在对照组基础上加用中药汤剂（为自拟方剂），1剂/日，早晚各一次，中药方剂（具体药物）：黄芪15 g，桂枝10 g，生地15 g，当归15 g，赤芍15 g，桃仁10 g，红花10 g，枳壳10 g，茯苓12 g，三七10 g，甘草6 g加减，统计治疗前后两组患者的总有效率，监测用药前后血小板的变化。

1.3 统计学方法 采用SPSS 25统计软件分析数据，计量资料使用t检验，计数资料用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

实验组患者的治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。实验组和对照组接受治疗前后的血小板计数对比，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表1 两组治疗有效率的比较 例(%)

表2 两组患者血小板计数比较（x±s，×109/L）

3 讨 论

原发性血小板增多症在血液系统疾病中属于骨髓增殖性疾病，发病率较低，发病年龄一般多见40岁以上，起病缓慢，部分患者无明显症状，可在体检时发现血小板升高或肝脾肿大，有出血和血栓倾向，其特征是外周血小板显著持续性增多，而且血小板不能发挥黏附及止血等正常功能，骨髓中产生血小板的巨核细胞过度增殖，且不伴有红细胞增多或者幼粒红细胞性贫血。研究发现约50%以上PT患者存在JAK2V617F突变，而该突变基因将会导致JAK2-STATS信号通路异常活化，并可激活细胞因子受体-JAK2信号转导子和转录激活子5使干细胞的增殖和凋亡被抑制[2]。试验及临床研究表明该通路与肿瘤的增殖、凋亡、侵袭、迁移及血管新生密切相关，在原发性血小板增多症中可以导致血小板生成素（TPO）等细胞因子敏感度增加，细胞活性增强，从而导致相应症状的出现，因此原发性血小板增多症患者JAK2V617基因突变负荷量与该病的严重程度高度相关[3]。

目前治疗上西医可应用羟基脲、干扰素及芦可替尼等药物治疗，羟基脲作为一种常用的核苷二磷酸还原酶抑制剂，在临床上应用时间最长。在PT治疗中，可选择性地阻止细胞DNA的合成，抑制其巨核细胞的增生，减少其血小板计数，控制其病情的进展[4-5]。而α-干扰素在原发性血小板增多症治疗中可以抗肿瘤，抑制巨核细胞，减少血小板的产生，同时可以降低其向继发性白血病、骨髓纤维化转化的发生率，有研究也表明IFN-α作为一种细胞因子，能够有效阻JAK2V617F突变造血克隆的增殖优势，降低恶性克隆肿瘤的大小，并且可延缓或逆转纤维化，有效缓解原发性血小板增多症的进展,从而控制其病情的进展[6-7]。芦可替尼作为一种新药，为JAK2通路抑制剂，临床疗效仍在进一步研究中，而且毒副作用大，如骨髓抑制、感染、继发肿瘤等，目前临床未予广泛应用。同时羟基脲也需长期服药，毒副作用大，长期使用可诱发二次肿瘤风险，故在临床上开始寻找中药替代羟基脲联合干扰素治疗原发性血小板增多症。

原发性血小板增多症中医属于“血积”“血瘀”病范畴，中医认为本病本质本虚标实，依据病机学，多数认为是先天禀赋不足、后天脏腑虚损，以脉络瘀阻为主要病机，病性虚实夹杂，气滞血瘀为主[8]。故临床中医多以活血化瘀为主要治则，依据个人体质辨证施治，予以加减药物。该研究中药为自拟化瘀解毒汤，活血化瘀、益气养阴临床加减治疗JAK2V617F阳性原发性血小板增多症，取得良好疗效。具体方有黄芪益气扶正，补气健脾，可降低血液黏稠度，抑制磷酸二酯酶，调节组织器官营养和血液供给，调节血小板聚集现象；桂枝主以疏肝理气，当归可与黄芪协同调节免疫，赤芍、桃仁、红花调血化瘀，补气活血，与当归配伍，改善血液流变学，增强当归的活血功效；三七在中医被誉为“参中之王”，研究表明三七可能参与血液中血小板活化及血管内皮生长因子通路的调节，具有活血止血双重功效，而原发性血小板增多症易发生血栓和出血，三七调节血流动力，双重调理；枳壳理气宽中、行滞消胀，可以诱导肿瘤细胞的凋亡，抑制肿瘤细胞的生长，调节免疫力；茯苓利水健脾胃，阻止血小板聚集，避免微血栓的形成，而茯苓中的三萜类、二萜类等，可能是通过诱导细胞凋亡而发挥细胞毒作用抑制肿瘤细胞，同时调节非特异性免疫及特异性免疫；甘草最终调和诸药，从诸药药理作用并依据方中君臣佐使可得出该方可扩张血管，抑制血小板聚集，抗血栓，降低患者出现血管阻塞的风险，改善循环，提高免疫力，诱导肿瘤细胞凋亡[9-10]。活血化瘀，益气养阴，从而补先天不足，后天调摄失。

本研究表明，予以干扰素联合自拟方中药治疗相对于单药干扰素治疗JAK2V617F阳性原发性血小板增症，不仅能够增加有效率及降低血小板数值，还能有效缩短病程、减少治疗过程中的不良反应，容易被患者接受，在临床上值得推广。