动脉自旋标记技术定量分析阿尔茨海默病不同阶段脑血流量

李栋学，徐 超，曾宪春，尹训涛，熊真亮，魏昌秀，杨正贵，王荣品*

(1.贵州省人民医院放射科 贵州省智能医学影像分析与精准诊断重点实验室 精准影像诊疗示范型国际科技合作基地，2.神经内科，3.心理科，贵州 贵阳 550002)

阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD)是以进行性不可逆记忆减退及认知功能下降为主要表现的神经退行性疾病[1]，目前对于中晚期AD尚无有效治疗方法，早期发现及干预是延缓病程、减慢进展的关键。载脂蛋白E携带者、平均动脉压高、短暂性脑缺血等脑血管危险因素致血管损伤、神经血管单元破坏与AD发生发展有重要关系[2-4]。本研究基于三维动脉自旋标记(arterial spin labeling, ASL)技术定量测量脑血流量(cerebral blood flow, CBF)[5]，观察AD不同进展阶段[6]，即主观认知功能下降(subjective cognitive decline, SCD)、轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment, MCI)及痴呆(dementia)的CBF改变，分析其与年龄、简易精神状态量表(mini-mental state examination, MMSE)和蒙特利尔认知评估量表(Montreal cognitive assessment, MoCA)的相关性，评价各脑区CBF鉴别AD不同阶段的效能。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2018年1月—2019年12月经临床诊断的22例AD(AD组)、22例MCI(MCI组)和25例SCD患者(SCD组)，同时招募25名年龄及性别匹配的正常志愿者为对照组(NC组)。AD组男9例，女13例，年龄55～82岁，平均(71.5±8.4)岁；MCI组男10例，女12例，年龄57～86岁，平均(71.8±8.2)岁；SCD组男11例，女14例，年龄60～91岁，平均(70.4±7.1)岁；NC组男10名，女15名，年龄60～81岁，平均(69.3±5.2)岁。纳入标准：AD符合美国衰老研究所-阿尔茨海默病协会联合发布的诊断标准(NIA-AA)[7]；MCI符合Petersen诊断标准[8]，且未达AD标准；SCD符合《中国阿尔兹海默病临床前期主观认知下降诊断流程与规范专家共识》[9]标准，即主观感觉记忆下降而非其他认知功能，且对认知减退存在担忧。排除标准：脑器质性疾病；神经精神疾病；图像质量差及后处理过程中图像与标准脑对应差。MMSE和MoCA量表评分：AD组MMSE评分14～23分，平均(18.9±3.4)分，MoCA评分14～19分，平均(16.6±1.9)分；MCI组MMSE评分18～29分，平均(23.0±2.7)分，MoCA评分15～25分，平均(20.0±3.0)分；SCD组MMSE评分26～30分，平均(28.7±1.3)分，MoCA评分26～30分，平均(28.0±1.6)分；NC组MMSE评分28～30分，平均(29.7±0.6)分，MoCA评分26～30分，平均(28.9±1.2)分。

1.2 仪器与方法 采用GE Discovery MR 750 3.0T MR仪行头部扫描。采集常规序列图像、3D T1WI及3D-ASL图像。3D T1WI：TR/TE 8.5 ms/3.2 ms，翻转角15°，FOV 256 mm×256 mm，矩阵256×256，层厚1 mm；3D-ASL，TR/TE 5 357 ms/10.7 ms，矩阵240×240，激励次数3次，标记后延迟时间2.5 s，FOV 240 mm×240 mm，层厚4 mm。于GE后处理工作站获得ASL控制像、ASL标记像及CBF图。采用标准化ROI测量方法提取各脑区CBF值，以SPM12软件包(http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/)在MATLAB(MathWorks, Natick, MA, USA)上将ASL控制像和CBF图匹配至各自的3D T1WI上，再将其配准到东亚人脑模板，并行高斯平滑处理。于脑网络组图谱[10]中选取双侧苍白球(globus pallidus, GP)、壳核(putamen, PU)、尾状核(caudate nucleus, CA)、海马(hippocampus, HP)、丘脑(thalamus, TH)、额叶皮质(frontal cortex, FC)、顶叶皮质(parietal cortex, PC)和枕叶皮质(occipital cortex, OC)的ROI，并提取其CBF值。

1.3 统计学分析 采用SPSS 19.0统计分析软件。以±s表示符合正态分布的计量资料。采用单因素方差分析比较组间年龄差异。计数资料比较采用χ2检验。以年龄、性别为协变量，采用协方差分析比较组间CBF值差异，两两比较采用SNK法。以Spearman相关分析观察CBF值与年龄的相关性；以年龄及性别为控制变量，采用偏相关分析观察CBF值与MMSE、MoCA评分的相关性。应用MedCalc软件绘制各脑区CBF值鉴别AD不同病程的ROC曲线，评价其诊断效能。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

4组间年龄(F=0.61，P>0.05)、性别(χ2=0.19，P>0.05)差异均无统计学意义。

2.1 组间CBF值比较 排除年龄及性别影响后，4组间各脑区CBF值差异均有统计学意义(P均<0.01，表1)。两两比较，除脑区OC外，AD组和MCI组其余脑区CBF值均较NC组降低(P均<0.01)；SCD组CA、PU、TH的CBF值与NC组差异均有统计学意义(P均<0.05)，而AD组各脑区CBF值与MCI组差异均无统计学意义(P均>0.05)，见表1、图1。

2.2 相关性分析 NC组各脑区CBF值与年龄及量表评分均无明显相关 (P均>0.05)。AD组TH的CBF值与年龄呈负相关(r=-0.562，P=0.006，图2A)，HP的CBF值与MoCA评分呈正相关(r=0.584，P=0.007，图2B)，其余CBF值与临床指标无明显相关((P均>0.05)。MCI组HP的CBF值与MoCA(r=0.595,P=0.006)、TH的CBF值与MMSE(r=0.689,P=0.001)评分均呈正相关(图2C)，其余CBF值与临床指标无明显相关((P均>0.05)。

2.3 诊断效能 各脑区CBF值均可区分AD、MCI与正常人，仅PU及TH的CBF值可区分SCD与正常人，见表2。针对组间差异有统计学意义的脑区CBF值分别绘制其鉴别AD与SCD及MCI与SCD的ROC曲线，结果显示HP、CA、PU、TH、FC、PC及OC的CBF值鉴别AD与SCD的AUC分别为0.87、0.89、0.81、0.94、0.87、0.89和0.86(P均<0.01)；HP、TH、FC、PC及OC的CBF值鉴别MCI与SCD的AUC为0.79、0.96、0.77、0.88和0.81(P均<0.01)，见图3。

表1 4组间不同脑区CBF值比较[ml/(100 g·min)，±s]

表1 4组间不同脑区CBF值比较[ml/(100 g·min)，±s]

组别HPGPCAPUTHFCPCOCAD(n=22)37.16±5.78*#30.99±4.08*#29.87±3.19*#35.77±3.95*#39.66±6.50*#40.29±6.34*#36.68±7.47*#37.23±8.30*#MCI(n=22)40.23±4.20*#31.87±4.66*31.00±4.29*36.87±5.29*41.75±4.69*#44.81±4.99*#39.59±5.87*#40.77±6.50#SCD(n=25)47.14±6.5534.69±5.2536.96±4.49*41.00±5.31*54.19±5.99*52.62±8.4350.52±7.5349.43±7.39NC(n=25)48.52±4.2736.65±4.4435.71±2.9241.00±5.3147.06±6.2051.03±5.2546.72±5.8245.53±5.43F值22.947.1719.1513.5632.8517.7420.313.09P值<0.01<0.01<0.01<0.01<0.01<0.01<0.01<0.01

注：*：与NC组比较P<0.05；#：与SCD组比较P<0.05

图1 全脑轴位CBF-T1W融合图像 A.患者女，70岁，AD； B.患者男，71岁，MCI； C.患者女，69岁，SCD； D.志愿者男，70岁

图2 AD组、MCI组CBF值与年龄及量表评分的相关性散点图 A.AD组TH的CBF值与年龄； B.AD组HP的CBF值与MoCA评分； C.MCI组HP的CBF值与MoCA及TH的CBF值与MMSE评分

表2 各脑区CBF值鉴别AD、MCI、SCD与正常对照的ROC曲线结果

3 讨论

AD发病机制复杂，有学者[3]认为血管损伤致血管床减少和血脑屏障破坏引起相应脑区血流灌注减少在AD发病中起重要作用。血流灌注减少降低认知障碍阈值，加快AD进展；血管危险因素导致神经血管单元(血管内皮因子、胶质细胞和相邻神经元)损伤，使血管储备耗尽，破坏血脑屏障，降低大脑的修复能力而致AD[11]。

图3 各脑区CBF值鉴别AD与SCD(A)及MCI与SCD(B)的ROC曲线

3D-ASL是利用自身血液质子为内源性示踪剂的MR灌注成像技术，可无创定量评估脑血流灌注，敏感性及可重复性高[12]，诊断AD效能与SPECT相当[13-14]。相比正常人，AD、MCI患者CBF值均减低，不同脑区灌注存在差异[11]。ASL获得的脑CBF改变与AD严重程度存在相关性，额叶灌注异常与MCI向AD进展相关[15-16]。本研究基于血流灌注异常易累及脑区，应用3D-ASL成像观察不同AD进展阶段脑CBF变化。

既往研究[15,17-18]指出，AD存在多个血流灌注异常脑区。本研究选取GP、PU、CA、HP、TH、FC、PC和OC进行分析，发现AD组及MCI组多个脑区CBF值低于SCD组和NC组，提示AD及MCI存在广泛脑血流灌注减低，与既往研究[16，18]结果相符。既往ASL研究[19]发现AD部分萎缩皮层呈高灌注改变，可能与脑灌注代偿有关。本研究中SCD组TH的CBF显著高于NC组，AD、MCI组未见CBF增高。SCD为AD临床前期阶段，后期发生AD可能性大，推测其TH脑灌注显著升高可能与病程早期代偿作用有关；而AD组与MCI组各脑区CBF值差异无统计学意义，可能由于病程重叠或样本量小而影响结果，有待进一步观察。

本研究中，SCD阶段TH的CBF代偿性增高，AD组TH的CBF值随年龄增长而减低。推测在疾病早期，因侧支循环作用，血管神经单元破坏尚未引起局部灌注减低，部分脑区甚至代偿性增高；随病程进展至AD，血管损伤加重、血管床减少，导致TH灌注代偿作用丧失呈灌注减低状态。另外，AD、MCI组HP的CBF值与MoCA量表评分呈正相关，提示该区域CBF可能反映病情严重程度，符合STAFFEN等[15]的研究结论。

本研究发现，多个脑区CBF值可分别区分AD、MCI与正常人，仅PU及TH的CBF值可区分SCD与正常人，但TH的CBF值增高跟脑灌注代偿性调节有关，其调节机制因人而异，且受多种因素影响，不适用于鉴别诊断；多个脑区CBF值鉴别诊断AD或MCI与SCD的AUC较高，与COLLIJ等[20]的研究相符。

综上所述，AD及MCI存在广泛脑灌注减少；SCD部分脑区存在灌注代偿；HP、TH、FC、PC、OC的CBF值对诊断及鉴别诊断AD不同进展阶段有一定价值。但本研究为单中心研究，且样本量少，难以避免选择性偏倚，有待进一步深入观察。