疏肝法治疗青光眼的疗效性及安全性meta 分析

杨稀瑞，王继雪，董霏雪，孙河

青光眼作为一种严重的致盲性眼部疾病，以视野缺损和视神经萎缩为特征性表现[1]。据世界卫生组织统计[2]，截止到2020 年全球青光眼的发病率达到2.86%。中国原发性青光眼患者约占青光眼患者总数的2.1%。因此，青光眼的防治工作已成为全球性的公共卫生难题。Foxton 等[3]研究证明，通过阻断青光眼中与视神网膜神经节细胞（retinal ganglion cell，RGCs）丢失相关的危险因素，是减少RGCs 变性及促进视神经存活的一种有效手段。临床治疗多以营养视神经、降低眼内压、改善氧化应激反应等对症治疗为主。

中医学对本病的认识最早可追溯到《神农本草经》[4]，经过历代医家长期的临床经验总结并得以完善。唐·王焘《外台秘要》[5]云：“若有人苦患眼渐膜膜，状如青盲相似，……如瞳子翳绿色者，名曰绿翳青盲”，提出“是病为虚风所作，肝失所养，不能濡养于目”。唐·孙思邈《银海精微》[6]云：“此症肝血衰，胆肾二经虚也”。由此可知，青光眼的发生、发展与肝之气血失常密切相关，治疗上以疏肝通窍为主。因此，本文旨在通过以疏肝法作为主要干预措施治疗青光眼，进行系统评价及meta 分析，以期为临床治疗青光眼提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略

计算机检索中国期刊全文数据库（CNKI）、维普中文期刊数据库（VIP）、万方数据库（Wang Fang Data）、中国生物医学文献数据库（CBM）、PubMed、Embase、The Cochrane Library 等中英文数据库。语种为中、英文，不限制发行状态及类型。检索时限为2010年7 月—2020 年5 月；选取以疏肝法治疗青光眼的随机对照研究。主题词及自由词包括：“青光眼”“绿内障”“疏肝”“glaucoma”“glaucomtous”。上述操作由两名研究者（杨稀瑞、王继雪）独立完成。尽量保证检索文献结果的全面性，以防漏检。

1.2 纳入标准

（1）研究对象：临床诊断为青光眼患者，其中西医诊断标准参照《我国原发性青光眼诊断和治疗专家共识》[7]，中医诊断标准参照《中医病证诊断疗效标准》《中医眼科学》[8]；（2）干预措施：观察组以常规营养神经的西药（如甲钴胺、维生素B1 等）+中医辨证疏肝法化裁方剂为主，对照组为常规西药营养眼部神经降低眼压等治疗为主（剂量及疗程不限）；（3）研究类型：中医辨证以疏肝法治疗青光眼的临床随机对照试验（clinical randomized controlled trial,RCTs）；（4）结局指标：主要包括总有效率、视野变化情况、眼压变化水平、中医证候评分，参照《中医病证疗效标准》制定[9]。

1.3 排除标准

（1）排除个案报道、综述及未有对照组的临床实验研究；（2）排除使用针灸及其他物理疗法治疗青光眼的临床报道；（3）排除患有严重青光眼并发症，如出血性或増殖性黄斑病变、葡萄膜炎、高血压性视网膜病变、视网膜动静脉阻塞、视网膜脱离、白内障、屈光间质混浊影响视野检查者等病例的文献报道；（4）无法获取有效结局指标的文献报道。

1.4 数据提取

由2 名研究者（杨稀瑞、王继雪）对文章进行初筛，剔除重复文献。进一步通过题目和摘要获取符合纳入标准的文献，对不确定的文献进行全文审查，并由第三人（孙河）进行讨论。通过建立Excel 标准化表格对数据进行提取，所提取的数据包括第一作者姓名、发表年份、样本例数、平均年龄、干预及对照措施、主要结局指标、不良反应等。

1.5 偏倚风险评价

所纳入文献的质量评价及资料的提取均严格按照Cochrane 协作网提供的RCTs 偏倚风险工具进行评估[10]。该工具主要包括选择偏倚、执行偏倚、检测偏倚、失访偏倚、报告偏倚等，每个条目的评价结果依次分为“高风险”“低风险”“不清楚”3 个等级。

1.6 统计学分析

所有收集的数据均使用Stata15.1 软件进行统计学处理。二分类变量采用比值比（odds ratio,OR），连续变量采集均数标准差（standard mean difference,SMD），统计均采用随机效应模型，以95%可信区间（CI）表示。异质性采用I2>75%表示具有显著的异质性，以P＜0.05，为差异具有统计学意义[11]。

2 结果

2.1 文献检索及筛选结果

根据检索策略初步检索129 篇文献，剔除重复发表、综述、不能提供有效数据的文献后，最终共纳入9 篇文献，其来源均为中国（图1）。

图1 文献检索与筛选流程图

2.2 纳入研究的基本特征

纳入9 篇文献，合计787 例青光眼患者，其中观察组390 例，对照组397 例。观察组以疏肝类中药联合西药为主，对照组为西药治疗（表1）。

2.3 纳入文献质量评价

纳入9 篇文献的基线指标基本一致，随机分配方法选择尚不明确，未提及分配隐藏及盲法，所纳入研究的主要结局指标均与预期报道相一致，未出现选择性文献，纳入文献不存在其他偏倚风险（表2）。

2.4 研究结果

2.4.1 总有效率 共8 篇文献[12-18，20]以有效率作为主要结局指标，包括707 例患者，各研究间具有异质性（P＜0.05，I2=0%），故采用随机效应模型。meta 分析结果示，疏肝法治疗青光眼的总有效率与单纯的西医组比较，差异具有统计学意义[OR=1.32，95%CI（1.09，1.60）；I2=0%，P＜0.05，Z=2.8]（图2）。对纳入的研究总有效率作发表偏倚分析，漏斗图中所纳入的文献研究，两侧散点基本对称，但并不排除发表偏倚（图3）。

图2 疏肝法治疗青光眼meta 分析总有效率森林图

表1 纳入文献的基本特征

表2 纳入文献质量评分情况

图3 疏肝法治疗青光眼meta 分析总有效率漏斗图

2.4.2 眼压 共4 篇文献[16-19]以眼压作为结局指标，包括434 例患者，各研究间具有异质性（P＜0.01，I2=93%）,故采用随机效应模型。meta 分析结果示，疏肝法治疗青光眼在降低眼压方面与单纯的西医组比较，差异具有统计学意义[SMD=-1.24，95%CI（-2.05，-0.43）；I2=93%，P＜0.01，Z=2.99]（图4）。

图4 疏肝法治疗青光眼meta 分析眼压森林图

2.4.3 视野 共3 篇文献[13，18-19]以视野作为结局指标，包括192 例患者，各研究间具有异质性（P＜0.01，I2=85.5%），故采用随机效应模型。合并结果分析示：疏肝法治疗青光眼在改善患者视野缺损度方面与单纯的西医组比较，差异具有统计学意义[SMD=-0.60，95%CI（-1.39，0.19）;I2=85.5%，P＜0.01，Z=1.49]（图5）。

2.4.4 中医证候评分 共2 篇文献[13，19]以中医证候评分为结局指标，包括120 例患者，各研究间具有异质性（P＜0.01，I2=98.8%），故采用随机效应模型。meta分析结果示，疏肝法治疗青光眼在改善患者中医证候评分方面与单纯的西医组比较，差异具有统计学意义[SMD=0.47，95%CI（-3.96,4.91）；I2=98.8%，P＜0.01，Z=0.21]（图6）。

图5 疏肝法治疗青光眼平均视野缺损meta 分析森林图

图6 疏肝法治疗青光眼meta 分析中医证候评分森林图

2.4.5 不良反应 纳入研究中8 篇RCTs[12-15，17-20]未报道不良反应，1 篇RCT[16]报道了研究过程中两组均出现了过敏、食欲不振、恶心、呕吐和腹泻等症状。但由于文献研究中2 组均使用西药治疗，故不能明确其不良反应是否是由中药干预造成的。仍需进一步研究疏肝法中医药治疗的安全性。

2.4.6 敏感性分析 通过meta 分析发现疏肝法治疗青光眼其眼压变化水平异质性偏大（I2=93%），采用Stata15.1 软件进行敏感性分析，结果显示：治疗前后无本质性变化，证明本meta 分析结果可信（图7）。

3 讨论

青光眼是以视神经损害及视野缺损为主的不可逆致盲性眼病[21]。西医治疗本病多以降眼压及营养神经药物为主[22]本研究纳入文献对照组常规使用甲钴胺片、维生素B1、B12 以营养眼部神经，或局部应用前列腺素、噻吗心胺用于降低眼压的治疗。中医药治疗青光眼具有降低和稳定眼压、保护视功能、改善患者中医症候表现的特色与优势。导师孙河教授自上世纪90 年代开始对青光眼视神经保护进行研究，经过30 余年研究，基于中医基础理论结合临床经验，逐渐形成治疗青光眼独到的“理-法-方-药”体系。前期研究基础建立大鼠肝郁型青光眼模型，通窍明目Ⅳ号能够激活Jak-Stat3 信号通路，上调Bcl-xl，有效保护高眼压状态下的视神经，改善RGCs 生存微环境，减轻RGCs 凋亡。此外，本方可有效减少慢性高眼压后NO，GLU 含量，阻止RGCs 凋亡，增强视网膜抗凋亡基因Bcl-xl 及BDNF 表达，保护视神经。随着中医对青光眼基础研究的不断深入，中医药治疗本病日益受到关注，并取得了较好的临床疗效[23-25]。《审视瑶函·内外二障论》[26]中记载：“眼乃五脏六腑之精华，上注于目而为明，久病生郁，久郁生病，”指出脏腑精气皆上注于目，营养目系；目为肝窍，肝性喜条达而恶抑郁，气机调畅，肝之精血可上濡于目，故“视万物”。说明肝腑之精气与目的关系由为密切。诸多医家认为青光眼的病机多为肝失疏泄，肝气郁结，气郁无力推动血行，肝之精血无法上注于目，目系失濡养，或肝郁日久，化火上逆，肝火炽盛，为肝郁证加重的表现。周敬林[27]基于数据挖掘对青光眼的辨证分析结果表明，青光眼患者证型分布以肝气郁滞、肝肾阴虚为主，其中肝郁者约占83.9%。孙河在临床中纳入265 例原发性青光眼患者，以体质学说为切入点认为肝郁体质是青光眼人群的主流体质[28]。因此，以疏肝法为主要治则，治疗原发性青光眼具有重要的临床意义。

本研究主要从眼压、视野、中医症候评分3 个方面进行全面评价疏肝法治疗青光眼疗效的有效性及安全性，以期为原发性青光眼的治疗提供依据。本系研究分析结果显示，与对照组相比，中医辨证施治以疏肝法为治则治疗原发性青光眼的总有效率[OR=1.32，95%CI（1.09，1.60）；I2=0%，P＜0.05，Z=2.8]优于对照组；对所纳入文献进行视野及中医证侯评分的meta分析，结果显示，治疗组在视野变化水平[SMD=-0.60，95%CI（-1.39，0.19）;I2=85.5%，P＜0.01，Z=1.49]，中医证候评分方面[SMD=0.47，95%CI（-3.96,4.91）；I2=98.8%，P＜0.01，Z=0.21]均优于对照组。其研究结果表明，疏肝法对治疗青光眼在改善视野、眼压及中医证侯均有效，且两组均未出现严重不良反应。

病理学性眼压升高以及较大的眼压波动是青光眼发生发展的主要危险因素。因此，降低眼压和控制眼压保持稳定水平，对改善视野缺损和保护视神经方面意义重大，且关乎患者生活质量[29]。对所纳入研究患者的眼压变化进行meta 分析，治疗组在眼压变化水平[SMD=-1.24，95%CI（-2.05，-0.43）；I2=93%，P＜0.01，Z=2.99]优于对照组。由于其结果具有较高的异质性，因此基于Stata 软件对眼压变化进行敏感性分析，探讨异质性过大的主要原因，对蔡萧君2017[16]、杨芳2016[17]、郭继援2015[18]、李欣2015[19]进行依次排除，发现异质性降低，进一步对异质性来源的进行分析，未发现与样本量例数、发表年份、疾病疗程、不良反应等呈相关性。因此，推断异质性产生的原因可能是以疏肝法为主的药物组成不同、与治疗过程中剂量不统一、用药疗程及个人生活习惯等有关。依次排除4 篇文献后，研究结果与本系统评价结果一致，证实疏肝法在治疗青光眼方面可有效降低患者眼压水平。

综上所述，现有证据表明，与常规治疗相比，以疏肝法为主要治则治疗青光眼具有更好疗效，且未有研究报道出严重的不良反应。但仍存在一些不足之处：（1）所纳文献的方法学质量不高；（2）观察组干预措施虽为西药常规基础治疗，然各文献所选择的药物不同，无法通过亚组分析进一步验证其可靠性；（3）在评价临床疗效指标中，虽然所纳文献皆参照公认的疗效评判标准，但存在较强的主观性，缺乏客观性，导致研究结果出现发表偏倚；为进一步客观验证疏肝法治疗青光眼的临床疗效，在今后的研究中需要继续扩大对样本量的采集，选用多中心协作性方法，严格按照Cochrane 协作网制定的RCTs 试验要求，设计出更加合理的随机对照研究计划，并对疏肝法治疗青光眼的疗效及安全性做进一步的研究，为治疗本病及循证医学提供更加确切的科学依据。