卵巢癌患者血清甲胎蛋白、人绒毛膜促性腺激素、糖类抗原72-4水平预测淋巴结转移的受试者工作特征曲线分析

刘亚娟，韩瑜，郑艳

济源市人民医院1检验科，2肿瘤科，3妇科，河南 济源 459000

卵巢癌作为生殖系统恶性肿瘤发病率越来越高，因此所致病死率逐渐提高。淋巴结转移是卵巢癌患者病灶转移的主要方式，也是患者预后不佳的重要原因，数据显示，卵巢癌伴淋巴结转移患者5年生存率较未转移患者低40%。淋巴结转移隐蔽，无法依据常规体检判断，需要接受CT以及MRI等影像学检查，虽然可以有效判断淋巴结转移情况，但是因为其辐射、检查费用高以及噪音等原因使用受限。血清学指标检查方便快捷，已有研究显示血清甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）、人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）、糖类抗原 72-4（carbohydrate antigen 72-4，CA72-4）在诊断肿瘤病情方面应用价值优异，但是三者用于预测淋巴结转移的研究较少。本研究通过比较卵巢癌淋巴结未转移、淋巴结转移患者以及卵巢良性肿瘤患者血清AFP、HCG及CA72-4水平，探究AFP、HCG以及CA72-4对卵巢癌淋巴结转移的预测价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2017年10月至2019年10月济源市人民医院收治的卵巢癌患者的病历资料。纳入标准：①参照组织病理、血清学以及影像检查等结果确诊为卵巢癌；②均存在月经不调、腹部胀痛、阴道不规则出血等相关临床症状；③各项资料完整。排除标准：①伴其他肿瘤；②并发卵巢综合征、子宫肌瘤等；③身体重要脏器如肺部、心脏以及肝脏功能不全；④存在免疫紊乱、血液系统异常或感染性疾病。根据纳入、排除标准，共纳入157例卵巢癌患者，依据患者接受腹膜后淋巴结清扫手术确定淋巴结转移情况，将存在淋巴结转移与无转移患者分别纳入转移组（n=67）及未转移组（n=90），同时收集同期收治的80例卵巢良性肿瘤患者作为对照组。3组患者的年龄、病灶直径比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1），具有可比性。

表1 3组患者的年龄及病灶直径（±s）

1.2 检测方法

患者均在接受治疗前收集晨起空腹静脉血3 ml，进行离心处理后收集上清液测定AFP、HCG以及CA72-4水平，测试方法为电化学发光法，仪器为i200SR型号全自动化学发光免疫分析仪，检测过程由专业人员参照检测仪器与试剂说明书进行操作。

1.3 观察指标

比较3组患者血清中AFP、HCG以及CA72-4水平，不同临床特征转移组患者血清AFP、HCG以及CA72-4水平，分析血清AFP、HCG以及CA72-4水平对淋巴结转移的预测价值，AFP、HCG以及CA72-4水平之间的相关性。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 AFP、HCG以及CA72-4水平的比较

转移组患者血清AFP、HCG以及CA72-4水平均高于未转移组及对照组，未转移组患者血清AFP、HCG以及CA72-4水平均高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表2）

表2 3组患者血清AFP、HCG及CA72-4水平的比较（±s）

2.2 不同临床特征转移组患者血清AFP、HCG以及CA72-4水平的比较

肿瘤直径＞5 cm、临床分期为Ⅲ+Ⅳ期、中低分化患者血清AFP水平分别高于肿瘤直径≤5 cm、临床分期为Ⅰ+Ⅱ期、高分化患者，差异均有统计学意义（t=2.790、2.059、2.610，P＜0.05）；肿瘤直径＞5 cm、临床分期为Ⅲ+Ⅳ期、中低分化患者血清HCG水平分别高于肿瘤直径≤5 cm、临床分期为Ⅰ+Ⅱ期、高分化患者，差异均有统计学意义（t=2.577、7.309、3.758，P＜0.05）；肿瘤直径＞5 cm、临床分期为Ⅲ+Ⅳ期、中低分化患者血清CA72-4水平分别高于肿瘤直径≤5 cm、临床分期为Ⅰ+Ⅱ期、高分化患者，差异均有统计学意义（t=2.732、2.879、2.206，P＜0.05）。不同年龄、病理分型患者血清AFP、HCG以及CA72-4水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表3）

表3 不同临床特征转移组患者血清AFP、HCG以及CA72-4水平（n=67）

2.3 血清AFP、HCG以及CA72-4水平对淋巴结转移的预测价值分析

ROC曲线分析结果显示，单项检测中HCG的曲线下面积（area under the curve，AUC）最大，两项指标联合检测中CA72-4+HCG的AUC最大，3项指标联合检测的AUC大于单一指标检测与两项指标联合检测。（图1、表4）

表4 血清AFP、HCG以及CA72-4水平对淋巴结转移的预测价值分析

图1 AFP、HCG及CA72-4单独及联合检测预测卵巢癌淋巴结转移的ROC曲线

2.4 AFP、HCG以及CA72-4水平的相关性分析

Pearson相关性分析结果显示，AFP与HCG、CA72-4水平均无相关性（r=-0.122、0.057，P＞0.05），HCG 与 CA72-4水平呈正相关（r=0.498，P＜0.05）。

3 讨论

卵巢癌因为发病隐蔽，病情确诊时已经进展至晚期，患者病死率较高，淋巴结转移为导致患者预后不佳的重要原因。肿瘤转移为多因素、多指标涉及的复杂生物学过程，而淋巴结转移一直是患者预后不佳的重要指标，但是术中是否行淋巴结清扫一直是肿瘤治疗过程中的争议重点，未转移淋巴结进行清扫同样会增加患者预后不佳的可能性。血清学指标检查方便快捷，寻找有价值的血清学指标以预测患者淋巴结转移状态，同时为治疗方案的制定提供参考意见，改善患者预后是临床医师一致努力的方向。

AFP、HCG以及CA72-4均为反映卵巢癌病情进展的重要血清学指标。AFP主要在胎儿阶段合成糖蛋白，出生后其合成被抑制或者水平较低，而在生殖胚胎组织出现恶性病变时，控制其合成与分泌的基因才会被激活，机体会大量分泌AFP。研究显示，卵巢癌患者体内AFP基因被激活，血清AFP水平上升，其水平与患者肿瘤进展、分化程度、生物学特性有关。HCG分布于正常妊娠滋养细胞以及肿瘤细胞中，研究者已在多种恶性肿瘤如膀胱癌、乳腺癌、卵巢癌中检出HCG表达。糖蛋白抗原肿瘤标志物CA72-4在肺腺癌、直肠癌以及胰腺癌等多种恶性肿瘤中均为高水平。本研究发现，转移组患者血清AFP、HCG以及CA72-4水平均高于未转移组及对照组，未转移组患者血清AFP、HCG以及CA72-4水平均高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），显示AFP、HCG以及CA72-4可能在卵巢癌患者病情进展以及淋巴结转移过程中发挥重要作用。研究显示，HCG不仅可以有效促进滋养层细胞增殖，并能够促进肿瘤细胞生长，使肿瘤病灶远处转移能力增强，同时还会促进晚期肿瘤细胞增殖，导致病灶恶性程度进一步加剧。国外动物研究显示，HCG的升高明显促进卵巢癌细胞系ES-2和SKOV3迁移和侵袭，促进腹腔移植瘤的转移，同时其还与ES-2、SKOV3细胞、人卵巢癌组织中的细胞形态、黏附能力和上皮-间充质转化标志物表达密切相关，HCG可能通过上皮-间充质转化调节卵巢癌的转移，成为治疗干预的新靶点。Chen等研究显示，局部进展期胃癌患者人表皮生长因子受体2与患者病灶转移关系密切，而血清CA72-4与人表皮生长因子受体2过表达显著相关。这些研究均显示肿瘤患者血清AFP、HCG以及CA72-4水平与肿瘤病情进展关系密切，这与本研究中转移组患者血清AFP、HCG以及CA72-4水平与肿瘤直径、临床分期以及分化程度有关结论相符。

相同肿瘤中有多种血清标志物介导其疾病发展，而同一血清标志物可能会在不同类型肿瘤与组织中发挥不同作用，所以单一血清标志物检测结果不甚理想，多指标联合检测受到欢迎。本研究中应用ROC曲线判定各指标对卵巢癌患者淋巴结转移的预测价值，ROC曲线分析结果显示，3项指标联合检测（AUC=0.902）优于单一指标或两项指标联合检测，表明联合应用对淋巴结转移的预测价值优异。龚剑锋和李秋红研究显示，卵巢肿瘤良恶性以及预后情况预测可以应用AFP，但是其诊断价值不及碱性磷酸酶与糖类抗原125。赵冰冰等为提高恶性卵巢癌患者诊断率提出联合趋化因子配体18、CXC趋化因子配体1抗原与自身抗体进行联合检测。另有研究者将糖类抗原125与F-脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描-计算机断层扫描（positron emission tomography-computed tomography，PET-CT）技术联合用于诊断卵巢癌的复发转移情况，发现两种方式联合可以有效提高诊断准确度与灵敏度。本研究中，Pearson相关性分析结果显示，AFP与HCG、CA72-4水平无相关性，HCG与CA72-4水平呈正相关，提示HCG与CA72-4可能在卵巢癌病情进展或者淋巴结转移中发挥协同作用，一同导致患者病情进展或者恶化。

AFP、HCG、CA72-4在卵巢癌淋巴结转移患者体内异常升高，三者均可用于预测患者淋巴结转移，但是3项指标联合应用可以有效提高淋巴结转移预测价值。