安罗替尼对晚期恶性肿瘤患者凝血功能的影响△

连爽，高庆华，孙德文

盘锦市中心医院肿瘤一科，辽宁 盘锦 124010

近年来，恶性肿瘤发病率逐年升高，并呈现年轻化趋势，且大部分患者确诊时已经为中晚期，失去手术机会。随着靶向药物、免疫治疗药物的出现使各肿瘤患者的生存期不断延长，但晚期恶性肿瘤经多线治疗失败后的治疗选择并没有统一方案，仍存在较大争议。安罗替尼是中国自主研发的一种新型口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）、成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR）、C-Kit等的表达，从而抑制肿瘤血管新生以及肿瘤发生、发展，发挥抗肿瘤效应。目前，安罗替尼在非小细胞肺癌以及软组织肉瘤的适应证已获批准，在食管癌治疗中获得指南推荐，同时在肠癌、肝癌、妇科肿瘤、肾癌等多种肿瘤的治疗中均获得较好的治疗效果。其Ⅲ期临床试验中出现3级及以上常见的不良反应为高血压和低钠血症，经减量或对症治疗后均可控。安罗替尼可以作为晚期恶性肿瘤多线治疗失败后的解救治疗办法。恶性肿瘤患者血液大多呈高凝状态，这与既往放化疗造成的血管内皮损伤相关，高凝状态可诱发血栓的形成，深静脉血栓形成和肺栓塞是常见的抗肿瘤相关并发症。血小板的状态反映骨髓造血及凝血功能，血小板的聚集可加快肿瘤细胞的转移，从而影响治疗效果。本研究旨在观察安罗替尼治疗前后凝血功能的变化，探讨其对晚期恶性肿瘤患者凝血功能的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2019年1—12月盘锦市中心医院收治的经多线治疗失败的晚期恶性肿瘤患者的病历资料。纳入标准：①年龄18～75岁；②经病理及影像学检查证实为Ⅳ期恶性肿瘤；③美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）评分≤2分；④近2个月内无抗凝、止血药物治疗史及输血史，无血栓及出血性疾病史，无感染性疾病；⑤既往抗肿瘤治疗≥三线。排除标准：①伴有严重的心、脑、肾、肝功能不全，或其他系统器官疾病；②出现严重不良反应无法耐受。根据纳入、排除标准，共纳入62例晚期恶性肿瘤患者为观察组，其中乳腺癌8例，肺癌32例，结直肠癌10例，食管癌5例，肝癌5例，宫颈癌2例。收集2019年1—12月盘锦市中心医院收治的拟行术后辅助化疗的恶性肿瘤患者的病历资料。纳入标准：①年龄18～75岁；②经病理学证实的需要辅助化疗的恶性肿瘤；③近2个月内无抗凝、止血药物治疗史及输血史，无血栓及出血性疾病史，无感染性疾病及炎症。排除标准：①伴有严重的心、脑、肾、肝功能不全，或其他系统器官疾病；②出现严重不良反应无法耐受。根据纳入、排除标准，共纳入50例恶性肿瘤患者为对照组，其中乳腺癌18例，肺癌12例，结直肠癌20例。两组患者年龄、性别、ECOG评分等临床特征比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1）。

表1 两组患者的临床特征

1.2 治疗方法

观察组患者给予安罗替尼胶囊口服，每天1次，每次12 mg，连续口服14天，停7天，每21天为1个治疗周期，连续观察2个周期。对照组中乳腺癌患者给予多西他赛+表柔比星+环磷酰胺方案化疗，肺癌患者给予培美曲塞联合顺铂化疗，结直肠癌患者给予奥沙利铂+卡培他滨方案化疗。

1.3 观察指标

治疗前、治疗2个周期后所有入组患者均采集外周静脉血进行检测，包括血常规[血小板计数（platelet，PLT）、平均血小板体积（mean platelet volume，MPV）]、凝血功能[凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、部分凝血酶原时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）、D-二聚体（D dimer，D-D）]指标。检测方法：被检者在检测当日清晨空腹状态下抽取静脉血5 ml，AP、APTT、FIB的检测采用凝固法，D-D的检测采用酶联免疫吸附法，PLT和MPV采用全自动血细胞分析仪检测。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 治疗前两组患者凝血功能指标的比较

治疗前，观察组患者D-D水平明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。（表2）

表2 治疗前两组患者凝血功能指标的比较（±s）

2.2 治疗前后观察组凝血功能指标的比较

治疗前后，观察组患者PT、APTT、FIB、D-D水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表3）

表3 治疗前后观察组患者凝血功能指标的比较（±s）

2.3 治疗前两组患者PLT及MPV水平的比较

治疗前，观察组患者PLT及MPV水平均明显高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。（表4）

表4 治疗前两组患者PLT及MPV水平的比较（±s）

2.4 治疗前后观察组PLT及MPV 水平的比较

治疗后，观察组患者PLT及MPV水平均明显降低，差异均有统计学意义（P＜0.01）。（表5）

表5 治疗前后观察组患者PLT及MPV水平的比较（±s）

2.5 观察组不良反应发生情况

62例患者给予安罗替尼口服后出现甲状腺功能减退3例，其中2例为1级，未予特殊处理，1例为3级，使用甲状腺素替代治疗后缓解至1级，无因甲状腺功能异常导致药物减量或停药；高血压2例，1例使用了降压药、血管紧张素转换酶抑制剂，2例患者血压均可控制在140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）以下，未出现高血压危象或高血压急症，未出现因高血压导致安罗替尼减量或停药；腹泻1例，为间断出现的1级腹泻，未予特殊处理，无因腹泻导致药物减量；血小板减少9例，其中血小板减少为1～2级，对症处理后缓解。

3 讨论

恶性肿瘤患者较正常人而言，凝血功能存在一定的异常，其原因可能与肿瘤导致的凝血纤溶系统紊乱有关。凝血和纤溶系统的异常可诱发形成静脉血栓栓塞，进而导致出血、血栓复发甚至死亡等，肿瘤的相关性静脉血栓已经成为影响肿瘤患者生存期的原因。恶性肿瘤患者并发静脉血栓栓塞的风险较正常人群增加了4～7倍，曾有文献报道，恶性肿瘤采用放化疗后，可显著提高患者静脉血栓的发生率。本研究结果显示晚期恶性肿瘤患者的D-D高于术后辅助治疗期间的早中期患者，其凝血功能属于血液高凝状态，符合既往研究结果，临床工作应给予重视。经安罗替尼治疗后的患者较治疗前而言，凝血功能无明显变化，安全性良好。

血小板是由骨髓造血组织中的巨核细胞产生，其主要功能是通过形成血栓进行抗凝和修复受损的血管，其在肿瘤的微环境中具有不可替代的作用，一方面参与了肿瘤转移的多个步骤；另一方面，血小板能够促进原发灶和转移灶肿瘤的生长，同时大量的研究已经证实，血小板和肿瘤细胞相互作用，与肿瘤的生长和转移密不可分，所以抗血小板治疗可以抑制肿瘤细胞的生长。本研究结果显示，晚期恶性肿瘤的血小板明显升高，口服安罗替尼之后会出现血小板减少，可能与其抗肿瘤机制相关，本研究中出现的血小板减少均为1～2级，经对症处理后缓解，安全可控。

当前，中国恶性肿瘤的发生率和病死率逐年上升，在既往传统的手术、放疗、化疗的基础上，联合靶向治疗及免疫治疗使恶性肿瘤患者的生存期不断延长，随着新型多靶点靶向药物的研发和应用能较好地缓解患者的临床症状。安罗替尼作为口服制剂，服用方便，对患者凝血机制影响较小，安全可控，由于本研究样本量较小，期待临床大样本数据深入研究。