吉西他滨膀胱灌注化疗对非肌层浸润性膀胱癌患者经尿道膀胱肿瘤电切术术后复发的影响

程全科，王凯，朱向伟

中国人民解放联勤保障部队第九八九医院平顶山医疗区泌尿外科，河南 平顶山 467000

膀胱癌是指膀胱细胞的恶性过度生长，是泌尿系统最常见的恶性肿瘤。非肌层浸润性膀胱癌（non-muscle-invasive bladder cancer，NMIBC）又称表浅性膀胱癌，指未在上皮内浸润性生长，仅局限于黏膜和黏膜下层的非肌层浸润性膀胱癌。经尿道膀胱肿瘤电切术（trasnurethral resection of bladder tumor，TURBT）是治疗 NMIBC 的主流手段，研究显示，NMIBC患者TURBT术后3～5年的复发率为24%～84%，且多在术后1年复发，其中部分复发患者的肿瘤恶性程度及浸润能力可能增强。膀胱灌注化疗是预防NMIBC患者TURBT术后复发的有效方法，可抑制或延缓肿瘤细胞发展，以改善患者的预后。近年来，随着NMIBC发病率及复发率的不断升高，膀胱灌注化疗药物的选择成为临床关注的重点。吉西他滨是一种新型的抗肿瘤药物，主要作用于DNA合成期的肿瘤细胞，可阻断肿瘤细胞的增殖。本研究探讨辅助膀胱灌注吉西他滨预防NMIBC患者TURBT术后复发的价值，旨在为临床治疗提供思路，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年1月至2019年1月中国人民解放军联勤保障部队第九八九医院平顶山医疗区收治的NMIBC患者。纳入标准：①均经病理学检查证实为NMIBC，无淋巴结及远处转移；②均接受TURBT术治疗；③病历资料完整。排除标准：①合并其他恶性肿瘤或既往存在恶性肿瘤、血液及免疫系统疾病；②合并意识、精神障碍；③灌注治疗过程中出现严重的化学性膀胱炎等无法耐受；④血尿加重，不能接受灌注治疗；⑤对本研究所用药物过敏或存在禁忌证。依据纳入和排除标准，本研究共纳入76例NMIBC患者，依据膀胱灌注化疗药物分为研究组（n=42）和对照组（n=34），两组患者均接受TURBT术治疗，术后研究组患者接受吉西他滨灌注化疗，对照组患者接受吡柔比星灌注化疗。研究组中男27例，女15例；年龄（61.35±4.71）岁；病理学分级：G级9例，G级21例，G级12例；肿瘤直径：≥3 cm 31例，＜3 cm 11例；T分期：T期26例，T期16例；肿块数目：单发13例，多发29例；电切肿瘤时间为（29.86±7.51）min。对照组中男15例，女19例；年龄（61.41±4.85）岁；病理学分级：G级 6例，G级20例，G级8例；肿瘤直径：≥3 cm 19例，＜3 cm 15例；T分期：T期23例，T期11例；肿块数目：单发10例，多发24例；电切肿瘤时间为（30.15±7.44）min。两组患者性别、年龄和病理学分级等临床特征比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

所有患者均接受规范的TURBT术治疗，术中及术后均未出现膀胱壁穿孔或膀胱内大出血，灌注化疗前均排空膀胱，消毒会阴部并留置导尿管，然后将化疗药通过尿管注入膀胱，夹闭尿管。研究组化疗药物为吉西他滨1.0 g+50 ml 0.9%的氯化钠注射液，每15 min改变体位1次，在膀胱内保持1 h后排出。对照组化疗药物为吡柔比星30 mg+5%葡萄糖注射液30 ml，每8 min改变体位1次，在膀胱内保留30 min后排出。所有患者治疗期间每2个月监测血常规、尿常规和肝肾功能，并记录患者的主观不适情况；每3个月行膀胱镜检查1次，每6个月行胸部X线片和尿路超声检查1次。

1.3 观察指标和评价标准

①膀胱灌注化疗后不同时间（术后即刻、术后1周、术后8周及术后6个月），比较两组患者的血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平。②膀胱灌注化疗后，比较两组患者的不良反应发生情况，包括血尿、尿频、尿痛、膀胱区不适、胃肠道反应及发热等。③每3个月行膀胱镜检查1次，膀胱镜下发现新生肿物，需取病变部位送病理科检查，确定病变性质，确认是否肿瘤复发，共随访12～16个月，中位随访14个月，随访时间截至2020年4月，比较两组患者随访期间的复发情况。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 VEGF水平的比较

术后即刻和术后1周，两组患者VEGF水平比较，差异均无统计学意义异（P＞0.05）。术后8周、术后6个月，研究组患者的VEGF水平均明显低于对照组患者，差异均有统计学意义（P＜0.01）。（表1）

表1 两组患者不同时间点VEGF水平的比较

2.2 不良反应发生情况的比较

两组患者均未发生骨髓抑制，研究组患者并发症总发生率为9.52%（4/42），低于对照组患者的32.35%（11/34），差异有统计学意义（χ=6.182，P=0.013）。（表2）

表2 两组患者不良反应的发生情况[n（%）]

2.3 复发情况的比较

术后6个月，研究组患者复发率为11.90%（5/42），与对照组患者的11.76%（4/34）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；术后12个月，研究组患者的复发率为21.43%（9/42），低于对照组患者的47.06%（16/34），差异有统计学意义（χ=5.592，P=0.018）。研究组患者的无复发生存时间为（15.41±1.50）个月，明显长于对照组患者的（9.89±1.35）个月，差异有统计学意义（t=16.674，P＜0.01）（图1）。

图1 研究组（n=42）和对照组（n=34）NMIBC患者TURBT术后无复发生存曲线

2.4 NMIBC患者TURBT术后复发影响因素的单因素分析

术后12个月，NMIBC患者TURBT术后共复发25例。不同年龄、性别和病理学分级NMIBC患者TURBT术后复发率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；肿瘤直径≥3 cm、T分期为T期、多发及术后即刻膀胱灌注化疗药物为吡柔比星NMIBC患者TURBT术后复发率均高于肿瘤直径＜3 cm、T分期为T期、单发及术后即刻膀胱灌注化疗药物为吉西他滨的患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表3）

表3 NMIBC患者TURBT术后复发影响因素的单因素分析

2.5 NMIBC患者TURBT术后复发影响因素的多因素分析

将单因素分析中差异有统计学意义的肿瘤直径、T分期、肿块数目及膀胱灌注化疗药物作为自变量，术后复发作为因变量纳入多元Logistic回归分析，结果显示，术后即刻膀胱灌注化疗药物为吡柔比星是NMIBC患者TURBT术后复发的独立危险因素（P＜0.05）。（表4）

表4 NMIBC患者TURBT术后复发影响因素的多元Logistic回归分析

3 讨论

膀胱癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤，其治疗目的在于消除原发肿瘤，抑制或延迟肿瘤复发并控制肿瘤进展。TURBT是NMIBC的主要治疗手段，但易受多种因素的影响，存在肿瘤残余及术后复发的风险。目前，关于NMIBC患者TURBT术后复发的报道各不相同，梁亮和王元元研究表明，首次TURBT术后肿瘤残留率高达70%，术后2年复发率为28.26%。膀胱灌注治疗可破坏电切时播散的肿瘤细胞，杀伤电切面的残留肿瘤细胞及肉眼无法分辨的肿瘤组织，因此，TURBT术后即刻膀胱灌注成为降低复发率的有效措施。受异质性较大的影响，化疗药物的选择与肿瘤控制结果存在一定差异，因此，临床药物选择时需结合患者疾病发展特点选取合适的化疗药物。

自1903年Herring采用硝酸银进行膀胱灌注治疗以来，约20种药物先后应用于临床，目前常用的膀胱内灌注治疗药物主要包括免疫抑制剂和化疗药物。胡卫锋等研究认为，理想的膀胱灌注药物应对膀胱癌细胞具有较高的特异性杀伤作用，能在肿瘤细胞内迅速达到有效药物浓度、全身吸收少、全身及局部不良反应轻等。吡柔比星为新合成的蒽环类抗肿瘤药物，可通过抑制聚合酶影响肿瘤细胞DNA的复制与转录，在细胞周期的S期和G期有较强的细胞毒性作用。研究显示，灌注后的吡柔比星在膀胱正常组织中含量较少，而在膀胱肿瘤组织中的浓度较高。贺晓龙等通过对120例膀胱癌患者的研究发现，吡柔比星对NMIBC的治疗效果较好，可降低患者的血清VEGF水平，但胃肠道不良反应较多。

吉西他滨是一种新型化疗药物，具有抗肿瘤谱广、作用机制独特、毒性小等特点。吉西他滨的抗肿瘤机制为：吉西他滨进入肿瘤细胞后，可发生磷酸化而影响DNA和RNA的转录和翻译，并滞留于体内以降低肿瘤复发率。张建军等比较吉西他滨与吡柔比星膀胱灌注化疗预防NMIBC患者TURBT术后复发的效果和安全性，结果显示，接受吉西他滨化疗患者的无复发生存时间长于吡柔比星，且不良反应轻。本研究结果显示，术后12个月，研究组患者的复发率低于对照组患者，无复发生存时间长于对照组患者，且多元Logistic回归分析结果显示，术后即刻膀胱灌注化疗药物为吡柔比星是NMIBC患者TURBT术后复发的独立危险因素（P＜0.05）。表明吉西他滨术后即刻灌注化疗在预防膀胱癌术后复发率、延长近期无复发生存时间方面的作用优于吡柔比星，是影响NMIBC患者TURBT术后复发的重要因素。此外，本研究结果显示，术后8周、术后6个月，研究组患者的VEGF水平均明显低于对照组患者，且研究组患者的并发症发生率亦低于对照组患者，这可能是因为吉西他滨被膀胱黏膜吸收的速度快，可加强对肿瘤细胞DNA转录和复制的干扰。

综上所述，NMIBC患者TURBT术后即刻进行吉西他滨灌注化疗可有效预防术后复发，延长近期无复发生存时间，不良反应发生率低。