支气管镜下局部化疗对中央型肺癌患者的治疗效果及不良反应

宋晓伟，张田，闫海燕

咸阳市第一人民医院呼吸科，陕西 咸阳 712000

近年来，肺癌的病死率逐年升高，位于各种恶性肿瘤的前列。相关研究显示，肺癌患者的5年生存率低于15%。中央型肺癌属于常见的肺癌类型，与一般肺癌不同，中央型肺癌细胞生长时多伴有支气管腔阻塞，甚至会出现肺不张。因手术治疗的风险较高，放疗易出现肺纤维化，因此，中央型肺癌多采用化疗进行干预和治疗，但化疗也存在一定的弊端，为保证化疗效果而增强化疗强度，会严重损伤人体的正常细胞，从而严重影响患者的生命健康和对肿瘤细胞的抵抗力。因此，如何更加精准地对杀灭肿瘤细胞，尽可能地保护正常细胞，是肺癌患者治疗的关键。本研究探讨支气管镜下局部化疗对中央型肺癌的效果及不良反应，从而更加全面地了解该种治疗措施的临床应用和注意事项，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2018年1月至2019年12月咸阳市第一人民医院收治的82例无手术指征或拒绝手术治疗的中央型肺癌患者。纳入标准：①均经胸部CT、支气管镜和相关病理学检查确诊为中央型肺癌；②均为首次诊断，且此次诊断前未接受相关手术、放化疗以及靶向治疗；③患者目前的身体状况能够耐受化疗和支气管镜检查，营养状况较好，且无其他肝、肾等重要器官和凝血功能障碍；④年龄＞45岁。排除标准：①经临床多方评定，患者不适合进行支气管镜检查或化疗；②合并严重的气管或支气管狭窄阻塞；③合并远处转移。随机数字表法、单盲原则（为减少研究结果的偏倚）将82例中央型肺癌患者分为对照组和观察组，每组41例，对照组患者接受传统全身静脉化疗，观察组患者接受支气管镜下局部化疗。对照组男26例，女15例；年龄38～75岁，平均（54.3±5.8）岁；病理类型：非小细胞肺癌13例，腺癌4例，鳞状细胞癌15例，未分化癌3例，小细胞肺癌6例。观察组男28例，女13例；年龄36～78岁，平均（56.8±5.6）岁；病理类型：非小细胞肺癌14例，腺癌5例，鳞状细胞癌14例，未分化癌4例，小细胞肺癌4例。两组患者性别、年龄和病理类型比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经过医院医学伦理委员会审核批准，患者及其家属均对本研究知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法

两组患者治疗前均行血常规、肝肾功能及CT扫描和病理活检，评估气管管径大小、肺炎及肺不张情况，记录两组患者的一般资料和状况，对照组患者接受传统全身静脉化疗，观察组患者接受支气管镜下局部化疗，半年后统计两组患者的治疗效果。

对照组采用传统全身静脉化疗，化疗前需嘱患者服用地塞米松10 mg。第1天，顺铂80 mg/m+5%葡萄糖盐水2500 ml，静脉滴注；第2天，长春新碱1.2 mg/m或紫杉醇135 mg/m+5%葡萄糖盐水500 ml静脉滴注，同时予以地塞米松10 mg以减少不良反应，休息21天，按以上方案重复进行，通常进行4～6个疗程的治疗。院内全身静脉滴注结束后回家静养，监测各项生命指标，注意无菌饮食，防止发热和肺部感染等，然后进行下一轮的全身化疗。

观察组患者接受支气管镜下局部化疗，治疗前需将电子支气管镜置于患者的主支气管处，检查支气管情况，然后在支气管的辅助下行穿刺活检，检测炎性因子指标水平并进行相关病理检查。手术前，患者禁食8～12 h，禁饮4 h，采用利多卡因进行相关麻醉，鼻咽和口腔部位也需要进行3次麻醉，麻醉生效后用支气管镜从鼻腔进入主支气管处，查看气管状况和肺部局部组织情况，若看到癌变部位，可直视下于瘤体表面直接喷洒药物。患者支气管的病变部位和程度还需进行辅助的支气管镜观察。观察到肿瘤组织，通过支气管镜的辅助，再次确认肿瘤部位，注射NH-3K，一般选用药品顺铂20 mg。每个疗程需对肿瘤部位注射6次，每周1次。治疗期间需严密监测患者的生命体征和相关生化指标，生化指标的变化可反映病情严重程度。若患者突然病情明显加重，应立即进行抢救，若患者依从性差或出现不能耐受的不良反应等，可改为常规全身化疗。支气管镜下局部化疗1个疗程后，也需要进行生活护理和营养支持。观察组患者所使用的化疗药物与对照组患者一致。

1.3 观察指标和评价标准

化疗6个月后，比较两组患者的血清T淋巴细胞亚群水平、血清肿瘤标志物水平、癌变体积、临床疗效和不良反应发生情况。①外周血T细胞亚群水平，包括 CD4、CD8和 CD4/CD8。②血清肿瘤标志物：化疗前后，采用电化学发光法检测患者的癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、细胞角质蛋白19片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）、神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）和糖类抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）水平。③依据实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumour，RECIST）评估临床疗效：显效，临床症状完全消失，血清肿瘤标志物水平下降至80%；有效，临床症状部分消失，血清肿瘤标志物水平均下降至60%～79%；无效，临床症状无明显改善，血清肿瘤标志物水平下降至＜60%。总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。④依据世界卫生组织（WHO）制定的实体肿瘤疗效评价标准评估两组患者的癌变体积：完全缓解（complete response，CR），病灶完全消失；部分缓解（partial response，PR），癌变总体积缩小50%以上；病情稳定（stable disease，SD），癌变总体积缩小50%及以下或增大25%以下；疾病进展（progressive disease，PD），癌变的总体积增大25%及以上。总缓解率=（CR+PR）例数/总例数×100%。⑤依据WHO不良反应的评价标准评估两组患者不良反应发生情况，包括恶心呕吐、白细胞下降、转氨酶升高、周围神经炎、膀胱炎和直肠炎等，分为0～Ⅳ级。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 外周血T淋巴细胞亚群水平比较

化疗前，两组患者CD4、CD8水平和CD4/CD8比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。化疗后，两组患者的CD4水平和CD4/CD8均明显高于本组化疗前，CD8水平明显低于本组化疗前，且观察组患者CD4水平和CD4/CD8均明显高于对照组患者，CD8水平明显低于对照组患者，差异均有统计学意义（P＜0.01）。（表1）

表1 化疗前后两组患者外周血T淋巴细胞亚群水平比较

2.2 血清肿瘤标志物水平比较

化疗前，两组患者血清CEA、CYFRA21-1、NSE和CA19-9水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。化疗后，两组患者血清CEA、CYFRA21-1、NSE和CA19-9水平均明显低于本组化疗前，且观察组患者血清CEA、CYFRA21-1、NSE和CA19-9水平均明显低于对照组患者，差异均有统计学意义（P＜0.01）。（表2）

表2 化疗前后两组患者血清肿瘤标志物水平比较

2.3 癌变体积的比较

化疗后，观察组患者化疗总缓解率为58.50%（24/41），高于对照组患者的24.39%（10/41），差异有统计学意义（χ=9.848，P=0.002）。（表3）

表3 两组患者化疗后癌变体积变化[n（%）]*

2.4 临床疗效的比较

观察组患者的临床总有效率为95.12%（39/41），高于对照组患者的75.61%（31/41），差异有统计学意义（χ=6.248，P=0.012）。（表4）

表4 两组患者的临床疗效[n（%）]*

2.5 不良反应发生情况的比较

对照组发生2例Ⅲ～Ⅳ级白细胞下降，观察组发生1例Ⅲ～Ⅳ级白细胞下降，其余均为Ⅰ～Ⅱ级不良反应，两组患者Ⅲ～Ⅳ级不良反应发生情况比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。观察组患者Ⅰ～Ⅱ级恶心呕吐、转氨酶升高发生率均低于对照组患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）；但两组患者Ⅰ～Ⅱ级白细胞下降、周围神经炎、膀胱炎和直肠炎发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表5）。

表5 两组患者Ⅰ～Ⅱ级不良反应发生情况的比较

3 讨论

肺癌是呼吸系统常见的恶性肿瘤，发病率呈逐渐上升的趋势，且预后与诊断和治疗时间密切相关。但早期肺癌的临床症状不明显，难以被患者重视，耽误了最佳的治疗时间，待出现明显症状而进行诊治时，已失去了进行手术治疗的条件，因此，采取积极有效的方式进行干预至关重要，可明显提高患者的治疗效果和预后生存率。中央型肺癌患者的肺癌细胞生长时多伴有支气管腔阻塞，严重的甚至会出现肺不张，此类肺癌易出现转移，多年后也常发生复发。鳞状细胞癌和未分化小细胞癌是中央型肺癌主要的细胞分化形式，支气管腔阻塞及肺不张会导致患者产生一系列的临床症状，便于临床诊断和患者的自我认知，如出现呼吸困难、气短、胸闷、咯血或者忽然出现难以控制的顽固性咳嗽等症状，需要警惕中央型肺癌的可能。因患者多已失去了最佳的手术时机，常规全身化疗的不良反应较明显，患者多难以耐受手术治疗及放疗，不利于患者的长期预后，还会加重原本的气道阻塞症状。对于肺癌患者发病率和生存率的相关问题，临床研究者也基本达成了共识，即早发现、早诊断和早治疗的“三早”方略是治疗和提高患者预后的重要方面。

支气管镜检查是目前临床公认的、广大患者普遍接受的肺部及支气管病变的检查方式，该技术对患者造成的创伤较小，且操作简单、容易进行，被医学界广泛支持和接受。同时，与其他肿瘤的治疗方法相似，传统的临床肺癌治疗多采用全身静脉滴注化疗，但对肺部肿瘤的靶向性和特异度不高，全身滴注化疗后，患者的正常细胞也明显下降，机体免疫功能减弱，不良反应明显，患者常难以耐受疼痛和化疗不适感，严重影响治疗期间的生存质量。由于肺部疾病的检查常需要采用支气管镜进行辅助性检查，本研究在支气管镜辅助下进行局部靶向化疗，以减轻对患者整体功能的损害，可改善中央型肺癌的治疗效果，降低治疗不良反应。

有研究显示，支气管镜下化疗可明显提高中央型肺癌患者的外周血T淋巴细胞亚群水平，该指标是评估恶性肿瘤患者的治疗和预后的重要内容。本研究结果显示，观察组患者CD4水平和CD4/CD8均明显高于对照组患者，CD8水平明显低于对照组患者。血清肿瘤标志物能够评估患者的治疗效果及病程的进展情况，对患者预后和复发情况的评估价值较高，且此项检查操作已经比较成熟，操作方便且没有创伤，能够对患者进行重复测定，且费用较低，明显降低了患者的治疗负担。接受支气管镜下局部化疗的观察组患者血清CEA、CYFRA21-1、NSE和CA19-9水平均明显低于对照组患者，表明支气管镜辅助下局部化疗，能够减轻患者的诊治负担，减少对患者的创伤，同时对患者的病程、治疗效果及预后产生一定程度的积极影响。与何涛和范明江、Wu等研究结果一致，说明支气管镜辅助化疗，能够在一定程度上改善患者的全身免疫功能状态。

肿瘤患者化疗后的癌变体积变化是评价治疗效果和判定预后的有效指标，而患者化疗后的不良反应是评价化疗效果和预后的重要指标，本研究主要从患者化疗后恶心呕吐、白细胞下降、转氨酶升高、周围神经炎、膀胱炎和直肠炎等方面对化疗对患者产生的不良反应进行评估。支气管镜下辅助化疗中央型肺癌患者的总缓解率为58.50%，高于对照组患者的24.39%，表明支气管镜下化疗能够明显提高对癌变面积发展的控制力和癌变程度的缓解能力。化疗不良反应方面，观察组患者Ⅰ～Ⅱ级恶心呕吐、转氨酶升高发生率均低于对照组患者，但两组患者Ⅰ～Ⅱ级白细胞下降、周围神经炎、膀胱炎和直肠炎发生率无明显差异。两组患者Ⅲ～Ⅳ级不良反应发生情况比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。表明虽然化疗后的不良反应不能避免，但能够通过改变化疗方式和辅助手段，降低化疗对患者的损害，而这也应该是今后肺癌及其他恶性肿瘤治疗的重要突破口。这与廖全忠等的研究结果一致，其研究发现，局部化疗不良反应严重程度并不会因为局部化疗浓度的增加而明显增加；此外，不良总发生率的增长幅度也有很大的局限性，即局部化疗不会明显增加肿瘤患者的治疗风险。

综上所述，支气管镜下局部化疗治疗中央型肺癌患者能够达到明显的治疗效果，改善预后，减轻治疗过程中的生理和经济负担，同时，能够比较明显地缓解癌变部位的进程和发展，且局部的化疗不会增强不良反应，但也并没有降低不良反应发生率。但本研究的样本量较小，局部用药是否会加强对肺部的不良反应尚需进一步验证，因此，需加强对支气管镜下化疗不良反应方面的探讨，以促进其治疗方案的推广和应用。