枸杞多糖的生物活性及作用机制研究进展

谢 文，陈华国，赵 超，龚小见，周 欣

（贵州师范大学，贵州省山地环境信息系统与生态环境保护重点实验室，贵州省药物质量控制及评价技术工程实验室，天然药物质量控制研究中心，贵州 贵阳 550001）

枸杞（Lycium bararumL.）为茄科枸杞属的一种多分枝小灌木[1]。枸杞子即枸杞的果实，2002年3月国家卫生健康委员会公布的既是食品又是药品的物品名单中包括枸杞子。枸杞首载于《神农本草经》，最早将枸杞子记载为药用部位的本草文献是《名医别录》[2]。《中华人民共和国药典》（2015版）记载的宁夏枸杞成熟果实具有滋补肝肾、益精明目的功效，可用于治疗虚劳精亏、腰膝酸痛、眩晕耳鸣、阳萎遗精、内热消渴、血虚萎黄、目昏不明[3]等病症。枸杞子中具有多种活性成分，如枸杞多糖（Lycium barbarumpolysaccharides，LBP）、黄酮类化合物、生物碱、枸杞色素、氨基酸类等。大量研究表明，枸杞子中最具有提取利用价值的是枸杞多糖[4]。本文将从枸杞多糖抗肿瘤、抗氧化、抗衰老、抗炎、降血糖、降血脂、神经保护、生殖保护、保肝和免疫调节等方面进行综述，以期对枸杞多糖的深入研究及开发利用提供参考。

1 枸杞多糖的生物活性

1.1 抗肿瘤活性

随着经济的发展，人民的健康水平和生活质量稳步提高，人群疾病构成发生了重大变化，恶性肿瘤的流行和分布出现了新趋势[5]。据2019年1月，国家癌症中心发布的最新全国癌症统计数据显示，2015年我国恶性肿瘤发病率为0.286%，中标发病率为0.191%，世标发病率为0.186%[6]，其中死亡率居前10位的恶性肿瘤分别为胃癌、食管癌、肝癌、宫颈癌、肺癌、肠癌、白血病、鼻咽癌、乳腺癌和脑瘤[7]，恶性肿瘤已成为危害和威胁我国居民健康的常见疾病之一。目前治疗癌症的方法大多数依赖于化学药物，但长期使用化学药物治疗会导致机体免疫力下降等副作用。因此，寻找高效、低毒、低副作用的天然抗肿瘤药物具有重要意义。大量的研究表明，枸杞多糖在抗肝癌、婴儿血管瘤、卵巢癌、宫颈癌、结肠癌、胃癌、肺腺癌、白血病、脑胶质瘤、膀胱癌、人舌鳞状癌等方面有较好的生物活性，枸杞多糖可能成为治疗或者辅助治疗这些肿瘤的良好天然化合物。枸杞多糖抗肿瘤活性的作用机制及效果见表1。

表 1 枸杞多糖抗肿瘤活性的作用机制及效果Table 1 Recent studies on antitumor effect and mechanism of action of LBP

续表1

1.2 抗氧化、抗衰老活性

研究表明枸杞多糖具有抗氧化、抗衰老作用。通过枸杞多糖的抗氧化作用，可降低老年小鼠由年龄增长引起的自由基加速脂质过氧化的风险；保护由于激活氧化反应导致的急性肾损伤，缺血再灌注诱导的大鼠视网膜损伤，高氧诱导的急性肺损伤，H2O2诱导的细胞（人子宫内膜间质细胞、人小梁网（human trabecular meshwork，HTM）细胞、人滋养层细胞、血管内皮细胞、大鼠嗜铬细胞瘤PC-12细胞、人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞、人晶状体上皮细胞、人视网膜色素上皮细胞）氧化损伤和大鼠骨骼的氧化损伤；改善氧化应激诱导的大鼠胸主动脉内皮细胞功能障碍和HepG2细胞胰岛素抵抗的作用；抑制急性阿霉素（doxorubicin，DOX）诱导的心脏毒性；提高绿脓杆菌毒素（pyocyanin，PCN）作用后小鼠巨噬细胞的增殖能力和高脂饲料喂养的小鼠抗氧化酶活性等。枸杞多糖抗氧化作用可能会成功应用于低温保存濒危物种胚胎和辅助生殖医学技术。这是由于冷冻保存的胚胎，冷藏过程中会导致线粒体功能障碍并会促进活性氧物质的积累，进而导致早期胚胎发育的受损率增加[25-26]。而枸杞多糖作为抗氧化剂或通过调节线粒体分布、膜电位和功能，可能对先前冷冻保存的胚胎发育有特殊影响。此外，通过D-半乳糖诱导小鼠衰老模型实验[27]、对枸杞多糖不同浓度下胚胎的衰老分析[28]、果蝇饮食中补充3 种枸杞多糖制剂实验[29]等证明枸杞多糖具有抗衰老活性。通过分析不同浓度下枸杞多糖对线虫寿命的影响，发现枸杞多糖能够显著延长线虫的寿命[30]。枸杞多糖抗氧化、抗衰老活性的作用机制及效果见表2。

表 2 枸杞多糖抗氧化、抗衰老活性的作用机制及效果Table 2 Recent studies on antioxidant and anti-aging effects and mechanism of action of LBP

续表2

1.3 降血糖、降血脂活性

随着我国居民生活水平的提高及老龄化社会的步入，慢性非传染性疾病患病率迅速上升，高血压、糖尿病、肥胖、血脂异常等疾病患者表现出明显的上升趋势，“三高症”人群也呈现出较大幅度的增加[53]。近年来，此类疾病的中药治疗在国内外备受关注。研究表明，枸杞多糖对于降血糖、治疗糖尿病在药理实验、临床实验中均具有较好的生物活性。因此，枸杞多糖降血糖、降血脂、治疗糖尿病方面的作用机制及效果（表3）研究对于治疗人类糖尿病或辅助治疗糖尿病将具有巨大潜力。

表 3 枸杞多糖降血糖、降血脂、治疗糖尿病的作用机制及效果Table 3 Recent studies on hypoglycemic and hypolipidemic effects and mechanism of action of LBP

1.4 神经保护活性

枸杞多糖具有神经保护作用。研究表明，枸杞多糖可预防东莨菪碱（scopolamine，SCO）诱导的大鼠学习记忆障碍；保护谷氨酸诱导的PC12细胞凋亡、预防同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）诱导的神经元损伤、保护缺糖/缺氧再灌注（oxygen glucose deprivation/reperfusion，OGD/R）诱导的细胞凋亡和自噬性细胞死亡、保护谷氨酸培养的皮层神经元、预防慢性间歇性缺氧（chronic intermittent hypoxia，CIH）诱导大鼠的空间记忆缺陷、预防糖尿病性周围神经病变、抑制大鼠放射性脑损伤海马神经元的凋亡、保护PD小鼠黑质致密部多巴胺（dopamine，DA）能神经元及癫痫的大鼠神经元等；促进小鼠坐骨神经损伤的恢复；改善转基因小鼠的淀粉样蛋白病理和认知功能、高血糖加重的缺血性脑损伤等。枸杞多糖极有可能成为治疗或干预阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease，AD）、脑缺血、癫痫等神经系统疾病方面的天然药物制剂。枸杞多糖对神经保护的作用机制及效果见表4。

表 4 枸杞多糖对神经保护的作用机制及效果Table 4 Recent studies on neuroprotective effect and mechanism of action of LBP

1.5 抗炎活性

枸杞多糖具有良好的抗炎活性，其能减轻高氧诱导的急性肺损伤、乙醇诱导的肝细胞损伤、软骨损伤、小鼠急性胰腺炎等。枸杞多糖抗炎作用的主要机制有抑制炎症反应转录因子κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）活化、抑制NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3，NLRP3）炎症体等途径。虽已有研究表明枸杞多糖具有良好的抗炎活性，但其抗炎作用研究主要还集中在药理实验中，对于临床应用的研究较少且作用机制尚未明确，因此有待进一步对枸杞多糖抗炎作用进行研究，以充分发挥其良好的抗炎活性。枸杞多糖抗炎的作用机制及效果见表5。

表 5 枸杞多糖抗炎活性的作用机制及效果Table 5 Recent studies on anti-inflammatory activity and mechanism of action of LBP

1.6 生殖保护活性

表 6 枸杞多糖的生殖保护作用机制及效果Table 6 Recent studies on reproductive system-protecting effect and mechanism of action of LBP

糖尿病会引起一系列男性生殖功能障碍并发症，如睾丸功能障碍、生精功能障碍等。研究表明，枸杞多糖对STZ诱导雄性小鼠患I型糖尿病的生精功能障碍、睾丸功能障碍有显著的保护作用。此外，一定量的枸杞多糖对热暴露诱导的大鼠睾丸损伤、H2O2诱导的小鼠睾丸细胞脱氧核糖核酸损伤、辐射引起的雄性大鼠生殖系统和生精细胞损伤、化学物质诱导的生殖损伤等都具有一定的保护和功能恢复作用。枸杞多糖对生殖功能的保护作用机制可能与增强抗氧化酶活性、抑制细胞死亡、抑制PI3K/Akt信号通路、调节下丘脑-垂体-性腺轴内分泌活性、上调Bcl-2表达、下调Bax表达等途径有关。枸杞多糖的生殖保护作用机制及效果见表6。

1.7 保肝活性

早在明代《本草纲目》中就有记载，枸杞可滋养肝脏、改善视力。现代研究也证明枸杞子中的枸杞多糖具有保肝特性。枸杞多糖保肝的作用机制包括抑制NLRP3/6炎性体途径和NF-κB的活化、抑制细胞凋亡、抑制氧化应激反应、下调NF-κB活性、抑制Toll样受体（Toll-like receptor，TLRs）4/NF-κB信号通路、下调炎性因子TNF-α及IL-1β的水平。枸杞多糖是具有保肝特性的天然化合物，可充分利用其特性开发具有保肝特性的功能保健食品、临床中治疗肝损伤的治疗剂等。枸杞多糖保肝特性的作用机制及效果见表7。

表 7 枸杞多糖的保肝特性作用机制及效果Table 7 Recent studies on hepatoprotective effect and mechanism of action of LBP

1.8 护眼活性

糖尿病视网膜病变是糖尿病最常见的并发症之一，也是全世界视力丧失的主要原因之一。目前糖尿病性视网膜病的临床治疗仅限于激光光凝和玻璃体切除术[97]，因此，针对糖尿病视网膜病变的创新治疗方法对于临床研究十分迫切。研究表明，枸杞多糖可用于治疗糖尿病视网膜病变，其机制可能是：1）通过调节糖尿病大鼠阻断Ras同源基因/Rock相关卷曲螺旋蛋白激酶（Rho/Rho associated coiled-coil forming protein kinase，Rho/ROCK）信号通路；2）改善糖尿病大鼠视网膜氧化应激，发挥有益的神经保护作用，激活Nrf2/HO-1抗氧化通路；3）上调视网膜Bcl-2 mRNA和蛋白表达水平，下调视网膜Caspase-3、Bax mRNA和蛋白表达水平，减少视网膜神经节细胞凋亡，从而保护视网膜。此外，枸杞多糖对缺血性视网膜病变、急性高眼压症、慢性高眼压症、局部视神经横断也具有显著的保护和恢复作用，因此，枸杞多糖可能成为治疗糖尿病引起视网膜病变的治疗剂、缺血性视网膜病变的神经保护剂、血管相关视网膜病变的潜在治疗手段。枸杞多糖护眼的研究作用机制及效果见表8。

表 8 枸杞多糖护眼的研究作用机制及效果Table 8 Recent studies on eye-protecting effect and mechanism of action of LBP

1.9 其他活性

枸杞多糖除了具有抗肿瘤、抗氧化衰老、抗炎症、降低血糖血脂、神经保护、生殖保护、保肝护眼等功效外，还具有免疫调节、保护骨髓、改善肝/脑损伤和运动能力受损、保护肾脏、提高弱精症患者精子存活率及质量、改善过敏性哮喘、改善抑郁行为等作用（表9）。当枸杞多糖与美沙拉嗪联合使用时，其能够抑制葡聚糖硫酸酯钠盐（dextran sulfate sodium salt，DSS）诱导的慢性实验性结肠炎小鼠模型的肠道病变[109]。最新研究发现，枸杞多糖是良好的益生元来源，可以增加肠道菌群丰度、提高有益细菌水平、调节先天免疫应答，且有研究人员将枸杞多糖加入到小猪的饲料中，发现饲料中补充枸杞多糖可以提高断奶仔猪的生长性能，免疫状态和抗氧化能力，改善其肠道微生物种群[110]。

表 9 枸杞多糖其他的生物活性及其药理作用机制及效果Table 9 Recent studies on other biological activities and mechanism of action of LBP

续表9

2 枸杞多糖构效关系

枸杞多糖生物活性与其分子形状、相对分子质量及分子组成有关，且化学修饰改变枸杞多糖分子的结构可影响枸杞多糖生物活性，因此，探究其构效关系对枸杞多糖的深入研究与开发具有重要意义。

2.1 枸杞多糖分子形状、分子质量与其活性的关系

Zhang Min等[126]对5 个组分的枸杞多糖进行研究发现，具有紧密球形分子结构且分子质量较小的LBP-a4更有利于其发挥抗肝癌活性，而由松散絮状结构组成且分子质量较大的LBP-a8则不呈现此活性。Zhang Min等[127]的研究发现，通过将分子质量较大的枸杞多糖超微粉碎降解为小分子LBP-S后，枸杞多糖的抗氧化活性得到了显著提升。Gong Guiping等[128]对5 个组分的枸杞多糖研究发现，分子质量较小的多糖组分更能呈现较强的抗氧化活性，而对于免疫活性来说，分子质量在10～1 000 kDa范围内的多糖组分能呈现更强的免疫活性。

2.2 枸杞多糖分子组成与其活性的关系

Zhang Qian等[129]的研究发现，分子组成成分中含有更高蛋白质、醛酸和半乳糖含量的枸杞多糖诱导癌细胞凋亡的能力更强。Yao Ruyu等[130]研究发现，分子结构中含有较短阿拉伯半乳糖链的枸杞多糖组分抗氧化活性更强。钱怡霖等[131]研究发现，经初级纯化后的枸杞多糖分子内常含有Al、Ca、Mn等多种金属元素，金属元素的存在是枸杞多糖呈现良好抗氧化活性及抗人乳腺癌细胞活性的因素之一。

2.3 化学修饰改变枸杞多糖分子结构可影响其生物活性的发挥

孙玉姣[132]和王君敏[133-134]等的研究发现，硫酸化后的枸杞多糖具有更强的免疫调节活性、抗病毒活性、抗肿瘤活性，活性强弱与其硫酸基取代度在一定浓度范围内呈正比。彭天元等[135]的研究发现，乙酰化后的枸杞多糖具有更强的抗氧化活性及抗肿瘤活性，活性强弱与分子空间排布有关。Qiu Shulei等[136]的研究发现，硒化改性枸杞多糖能显著提高其抗氧化活性。

3 结 语

枸杞多糖因具有多种生物活性（如抗肿瘤、抗氧化、抗衰老及免疫调节等）及安全、高效、低毒等优势受到广大科研人员的关注。但目前枸杞多糖的临床应用还主要集中在抗衰老活性、保肝特性及辅助治疗糖尿病和肝癌方面，相对于枸杞多糖诸多的生物活性来说，其还具有广泛的应用前景和开发价值。尽管枸杞多糖在生物活性、机制及构效关系上的研究取得了一定的进展，但由于多糖结构的复杂性、不规律性及分子质量的分散性等特点，增大了枸杞多糖高级结构鉴定的难度，使得枸杞多糖分子结构与其生物活性之间的关系仍不明确，严重阻碍了对枸杞多糖的深入研究，这也是目前枸杞多糖研究大多数只停留在药理实验中而缺乏广泛临床应用的主要原因之一；此外，缺乏分子水平的深入研究，枸杞多糖发挥其生物活性的作用机制是多途径、多靶点、多效应的，目前虽已有大量文献报道其生物活性及作用机制，但针对枸杞多糖作用于某一具体生物活性机制的深入研究较少，且报道的作用机制单一。

综上，对于枸杞多糖的研究还可从以下几点出发：1）在传统技术的基础上创新、完善分析方法，明确枸杞多糖高级分子结构，深入探究其与生物活性间的关系，从分子水平上进行深入研究。2）从分子结构及作用机制上寻找枸杞多糖与其生物活性之间的规律性，探究枸杞多糖新型活性，这是科技发展的趋势。3）根据目前少量研究报道，枸杞多糖与其他药物联用会明显增强药物疗效如抗肿瘤疗效、保肝疗效等；因此，探究枸杞多糖与其他药物协同作用的机制，为最大限度发挥枸杞多糖生物活性指明了新的方向。4）随着大健康产业的发展，并在枸杞多糖药食同源的基础上开发功能食品、保健品等将是枸杞多糖日后发展的趋势。5）进一步完善和深入枸杞多糖添加于畜禽饲料中的研究，制定出各畜禽类饲料最优添加剂量、优化应用成本方案等，从而更好地提高畜禽生产水平以及促使畜禽业实现绿色可持续发展。总而言之，枸杞多糖的研究目前仍处于发展阶段，仍需广大研究人员的共同努力。