CEA、CA125、CYFRA21-1水平在EGFR-TKIs治疗EGFR突变阳性的非小细胞肺腺癌疗效评估中的临床价值

何一文，乔田奎

(1.上海市金山区亭林医院 肿瘤科，上海 201505；2.复旦大学附属金山医院 肿瘤科，上海 201508)

非小细胞肺癌(NSCLC)是死亡率极高的恶性肿瘤，大部分患者确诊时已为晚期，化疗成为首选的治疗方式，但效果并不理想，5年生存率仅为16.8%[1]。随着分子生物学研究的发展，表皮生长因子受体(EGFR)基因检测可为NSCLC靶向治疗提供依据。临床研究证实，表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)能够使EGFR阳性的NSCLC患者明显获益，可作为这部分患者的一线治疗方案[2]。已有研究表明，血清癌胚抗原(CEA)、糖类抗原125(CA125)、细胞角蛋白19片段抗原21-1(CYFRA21-1)等肿瘤标志物是NSCLC诊断、治疗与预后评价的有效辅助指标[3-5]，但对于上述指标是否可作为预测EGFR阳性的NSCLC患者接受EGFR-TKIs治疗效果的指标，目前研究结论仍存在争议。已有研究表明，肺腺癌患者EGFR阳性率超过50%，而肺磷癌患者EGFR阳性率低于5%[6]。本研究旨在探讨EGFR阳性的NSCLC肺腺癌患者CEA、CA125、CYFRA21-1水平与EGFR-TKIs治疗效果的关系，报道如下。

1 资料与方法

1.1病例选择 选择2014年1月～2017年12月上海市金山区亭林医院收治的NSCLC患者186例，年龄33～86岁。纳入标准：(1)经病理及免疫组化检查确诊NSCLC；(2)临床分期为Ⅲb、Ⅳ期；(3)病理类型为腺癌；(4)EGFR基因检测阳性；(5)首次接受EGFR-TKIs治疗，均采用一代EGFR-TKIs药物。

1.2方法

1.2.1EGFR基因检测 采用PCR-Sanger测序法实施EGFR基因检测，仪器为ABI Sequence Analyzer。标本来源：气管镜活检51例，肺穿刺活检69例，胸水沉淀包埋29例，手术标本22例，淋巴结活检15例。

1.2.2CEA、CYFRA21-1、CA125检测 EGFR-TKIs治疗前采集空腹静脉血，采用电化学发光免疫法检测CEA、CA125、CYFRA21-1水平。仪器为罗氏COBAS6000及配套试剂盒。结果判定标准：CEA、CA125、CYFRA21-1水平升高的临界值分别为5 ng/ml、35 U/ml、3.3 ng/ml。

1.2.3疗效评定及生存指标 治疗后1个月复查，此后每2个月随访1次。近期疗效指标：按照实体瘤的疗效标准(RECIST 1.1)[7]: ① 完全缓解(CR):全部目标病灶完全消失，且该效果持续时间≥4周；②部分缓解(PR):肿瘤最大直径缩小≥30%，且该效果持续时间≥4周；③稳定(SD): 肿瘤最大直径明显缩小但未达到①②项标准；④进展(PD): 肿瘤最大直径增大≥20% 或病灶继续增多。疾病控制率(DCR)=CR+PR+SD。生存指标：无进展生存期(PFS)指接受EGFR-TKI治疗至随访发现疾病进展或未进展死亡的时间；总生存期(OS)指接受EGFR-TKI治疗至死亡或随访结束时间。

1.3统计学方法 应用SPSS 19.0软件进行统计分析。计数资料采用百分比进行描述；计量资料非正态分布采用中位数表示，采用非参数Kruskal-Wallis检验；单因素生存分析采用Kaplan-Meier 法并行Log-rank检验；多因素生存分析采用Cox比例风险模型。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1近期疗效 治疗后CR 0例，PR 124例，SD 51例，PD 11例，DCR 175例(94.09%)。

2.2随访结果 所有患者随访时间10～63个月，死亡98例(52.69%)，生存86例(46.24%)，失访2例(1.08%)；中位PFS 与OS为8.8个月、22.9个月。不同临床特征患者中位PFS与OS见表1。

表1 不同临床特征患者随访结果

2.3影响患者PFS、OS的危险因素分析 将年龄、性别、体力状况评分(PS评分)、临床分期、是否吸烟、EGFR基因、EGFR-TKIs治疗药物、是否发生远处转移、CEA水平、CA125水平、CYFRA21-1水平纳入生存分析，分别以复发、死亡为终点事件，用Kaplan-Meier法绘制生存曲线并行Log-rank检验，显示PS评分2～4分、存在远处转移、CEA水平正常、CA125水平正常、CYFRA21-1水平升高是复发、死亡的危险因素(P<0.01)。不同CEA、CA125、CYFRA21-1水平患者PFS、OS生存曲线见图1～6。将上述自变量纳入Cox比例风险回归模型，显示PS评分2～4分、CEA水平正常、CA125水平正常、CYFRA21-1水平升高是影响PFS、OS的独立危险因素(P<0.01)，见表2～4。

表2 赋值表

表3 影响患者PFS的独立危险因素

表4 影响患者OS的独立危险因素

图1 不同CEA水平患者PFS生存曲线 图2 不同CA125水平患者PFS生存曲线 图3 不同CYFRA21-1水平患者PFS生存曲线 图4 不同CEA水平患者OS生存曲线 图5 不同CA125水平患者OS生存曲线 图6 不同CYFRA21-1水平患者OS生存曲线

3 讨 论

随着肿瘤免疫治疗技术的发展，EGFR-TKIs治疗已进入临床领域，成为EGFR基因阳性的晚期NSCLC患者的一线治疗方法。但是目前NSCLC疗效评估的主要手段是影像学检查，包括CT扫描测量肿瘤病灶的大小，而靶向治疗临床实践发现，TKI治疗耐药后病情可发生缓慢或暴发性的进展，部分患者在影像学指标完全稳定的情况下，其血清监测指标已处于急剧增高状态，随后病情发生暴发性进展[8]。因此应用RECIST标准评估靶向治疗的疗效可能存在一定的滞后性，导致延误治疗时机[9]。寻找早期准确评估EGFR-TKIs疗效的敏感指标具有重要的临床意义。

CEA是最早被发现并应用于临床的一种非器官特异性肿瘤抗原，广泛存在于肺、乳腺和胃肠等腺癌组织中[3]。已有研究表明，肺癌细胞能够合成及释放CEA，肺腺癌患者CEA阳性率高达70%，明显高于鳞癌患者[10]，且CEA水平明显升高与肿瘤转移和复发相关[11]。卢畅等[12]研究报道，CEA升高与肺腺癌EGFR基因阳性具有相关性，是预测EGFR-TKIs疗效的正性独立预后因素。高原等[13]研究也报道，CEA水平能够评估EGFR基因突变肺腺癌患者接受EGFR-TKIs治疗的预后，CEA≥25 ng/ml的患者疾病控制率较高。本研究结果显示，CEA水平升高患者中位PFS、OS(13.2个月，26.7个月)优于CEA水平正常患者(8.1个月，12.8个月)，与上述研究结论一致，进一步证实CEA水平可预测EGFR-TKIs疗效。

CA125是黏蛋白类物质，由于细胞基膜的屏障功能，CA125较少进入血液，在健康人血清中浓度极低；当组织恶变或肿瘤浸润破坏这种屏障功能时，CA125释放进入血液中[4]。CA125半衰期仅为4.8 d，其检测结果能够有效反映肿瘤组织的近期变化状态，对于评估治疗效果具有重要的参考价值[14]。段素华等[15]报道，CA125水平在肺癌患者中明显升高，用于肺癌诊断灵敏度高达91.3%。IV期NSCLC患者CA125水平高于ⅢB期患者，且与组织类型、转移与复发相关，可作为独立的预后指标[16]。本研究结果显示，CA125水平升高患者中位PFS、OS(13.5个月，26.8个月)优于CA125水平正常患者(8.2个月，12.4个月)，提示CA125水平是EGFR-TKIs治疗预后的预测因素。

CYFRA21-1是应用较多的肿瘤标志物，表达于肺部组织，其含量在NSCLC患者血循环中明显升高，对NSCLC的诊断、转移筛查有参考价值[17]。本研究结果显示，CYFRA21-1水平正常患者中位PFS、OS(12.8个月，25.8个月)优于CYFRA21-1水平升高患者(8.3个月，13.5个月)(P<0.05)，分析其原因可能与肿瘤的异质性及病理活检的误差有关。有研究认为，由于肿瘤组织的异质性，采用小标本病理活检可能出现一定误差，不能完全正确评估整体的病理组织类型[18]。本研究中标本来源包括气管镜、肺穿刺活检等，大多数为小标本活检。与CEA、CA125不同，CYFR21-1主要在鳞癌患者中高表达[19]。本研究中肺腺癌患者CYFR21-1水平异常升高，推测可能由于肿瘤异质性与小标本活检误差，导致混有鳞癌成份。已有研究表明，EGFR-TKIs治疗获益较多的患者主要是EGFR阳性的肺腺癌患者，大部分鳞癌患者EGFR-TKIs疗效不佳[20]。因此我们推测，本研究中CYFRA21-1水平升高的部分患者中，可能因肿瘤组织类型的影响，EGFR-TKIs疗效较低。但肿瘤微环境具有复杂性与多态性特点，关于CEA、CA125、CYFR21-1水平对EGFR-TKIs疗效的影响，还需要更多研究深入探讨。

本研究结果显示，CEA、CA125、CYFR21-1水平不同对患者PFS和OS均有影响，但国外研究认为CYFR21-1等水平的差异仅能预测PFS，而对OS没有影响。分析其原因可能是由于本研究中大部分患者(51例，27.42%)经EGFR-TKIs治疗后，在病情出现进展时均选择姑息治疗，而未再接受化疗等积极治疗，因此导致OS进一步缩短，即EGFR-TKIs疗效明显影响患者OS。

综上所述，EGFR突变肺腺癌患者CEA、CA125水平升高及CYFRA21-1水平正常是评价EGFR-TKIs疗效的正性预测因素。由于小标本病理活检、回顾性研究的局限性等不足之处，本研究结论也需要更多研究加以验证。