阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与血脂水平相关性的meta分析

赵 冲，刘中洋，徐 峰，李华丰

(锦州医科大学 中国人民解放军联勤保障部队第九六七医院 a.研究生培养基地; b.呼吸内科, 辽宁 大连 116021)

阻塞性呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome, OSAHS)，是指由于上气道的反复塌陷阻塞，导致呼吸通气不足(睡眠时气流减少)或呼吸暂停(睡眠时气流的完全停止)[1-2]，具体定义为呼吸暂停及低通气在每7小时睡眠过程中反复发生≥30次，或呼吸暂停低通气指数(apnea hypopnea index, AHI)≥5次/h，临床表现有睡眠打鼾、频繁觉醒及晨间嗜睡。OSAHS与心脑血管疾病的关系紧密，多项研究证实OSAHS与心、脑血管疾病的发病率增加有关[3-9]，OSAHS与肥胖和代谢综合征也是息息相关[10]，但OSAHS对于血脂水平的影响，仍缺乏高质量证据。因此本研究对OSAHS与血脂水平之间的相互关系进行meta分析，以期为进一步的临床研究提供依据。

1 资料与方法

1.1纳入与排除标准

1.1.1纳入标准 ①入选语种:中文、英文。②研究类型：病例对照研究。研究对象：年龄、性别不限。③病例组为经多导睡眠图(Polysomnography, PSG)检测，AHI≥5次/h，既往明确诊断为OSAHS的患者；对照组为AHI<5次/h的无严重合并症人群或非OSAHS患者的肥胖人群。④结局指标至少要包括血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)其中之一。⑤研究需要报道平均数及标准差。⑥研究至少有两个分组，即OSAHS组及对照组。

1.1.2排除标准 排除标准:①动物实验、基础实验、综述类及病例报道类文献；②重复多次发表的文献；③无法获取全文或缺乏原始数据者；④非病例对照研究；⑤分组不明确。

1.1.3文献检索 (1)计算机检索：外文检索EMbase、PubMed。中文检索中国学术期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库、维普网。英文检索词包括：obstructive sleep apnea hypopnea syndrome、obstructive sleep hypopnea、obstructive sleep apnea、sleep apnea、sleep disordered breathing、OSAHS、OSAS、serum lipid、dyslipidemia、cholesterol、triglyceride、TC、TG、LDL、HDL、lipoprotein、metabolic syndrome。中文检索词包括：睡眠暂停、睡眠呼吸暂停、阻塞性睡眠呼吸暂停、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征、血脂、胆固醇、脂蛋白、代谢综合征。(2)索引检索:手动筛选初步入选的全文及参考文献。(3)文献筛选及资料提取：由2位研究人员独立进行文献筛选及资料提取工作，而后交叉核对，讨论解决或参考第三方意见解决分歧问题。阅读文献的题目、摘要后，对明显不符合纳入标准的文献进行剔除。初筛的文章经通读全文后，选择是否纳入。资料提取的主要内容有：①文献基本信息：作者、发表时间、研究地点；②研究设计方法：研究类型、样本量大小、测量指标的单位；③研究对象基本信息：年龄、国籍、发表时间。④主要检测指标：AHI、TC、TG、HDL-C、LDL-C。对于提及治疗措施的研究，仅对治疗前的资料进行提取。(4)偏倚风险评估：对纳入文献采用RevMan5.3软件的Cochrane风险偏倚评估工具进行质量评价。

1.2统计学方法 采用统计软件RevMan5.3进行分析。对入选文献进行异质性检验，依据检验结果，选择固定或随机效应模型。异质性检验方法采取Cochran Q方法和I2指数，效应量用均数差(mean difference，MD)及95%可信区间(confidence interval，CI)描述，检验水平α=0.05。用I2指数评价异质性程度，当P≥0.1，I2<50%时采用固定效应模型，反之，若P<0.1，I2≥50%时则采用随机效应模型。发表偏倚采用漏斗图(funnel plots)进行评估。

2 结 果

2.1文献检索结果 根据检索策略式进行初步检索，得到相关文献698篇，通过阅读文献摘要及全文，最终确定9篇进行meta分析。纳入9篇[11-19]病例对照研究，总样本数为1473例，其中OSAHS患者作为病例组780例，未确诊OSAHS的相对健康人群作为对照组693例。文献筛选流程见图1。纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本信息

图1 文献筛选流程及结果

2.2纳入文献质量评价结果 采用RevMan5.3软件内置的Cochrane风险偏倚评估工具对纳入文献进行质量评价，见图2。

图2 Cochrane风险偏倚评估结果

2.3Meta分析结果 (1)TC: 共有8项研究提供了患者TC水平的相关资料，OSAHS病例组758例，对照组445例，纳入的各项研究间存在较高的异质性(P<0.01,I2=97%)，选用用随机效应模型进行分析，结果表明OSAHS病例组的血清TC水平高于对照组，但差异无统计学意义[MD=0.29, 95%CI(-0.01, 0.59),P=0.06], 见图3。

图3 两组TC水平meta分析结果

(2)TG：共有6个研究提供了患者TG水平的相关资料，OSAHS病例组478例，对照组523例，各项研究中的异质性较低(P=0.10，I2=46%)，故采用固定效应模型分析，结果显示OSAHS病例组TG水平明显大于对照组，差异有统计学意义[MD=0.60, 95%CI(0.54，0.67),P<0.01], 见图4。

图4 两组TG水平meta分析结果

(3)HDL-C：共有8项研究提供了患者HDL-C水平的资料，OSAHS病例组719例，对照组650例，纳入的各项研究间存在较高的异质性(P<0.01，I2=90%)，选用随机效应模型进行分析，结果表明OSAHS病例组的HDL-C水平明显低于对照组，差异有统计学意义[MD=-0.17, 95%CI(-0.25，-0.08),P<0.01]，见图5。

图5 两组HDL-C水平meta分析结果

(4)LDL-C：共有9项研究提供了患者LDL-C水平的资料，OSAHS病例组780例，对照组693例，纳入的各项研究间存在较高的异质性(P<0.01，I2=93%)，选用随机效应模型进行分析，结果表明OSAHS病例组LDL-C水平高于对照组，差异有统计学意义[MD=0.25, 95%CI(0.02，0.49),P<0.01]，见图6。

图6 两组LDL-C水平meta分析结果

2.4发表偏倚 为反映纳入研究的发表偏倚情况，基于两组HDL-C水平对纳入文献做漏斗图分析，各项研究在漏斗两侧分布较好，提示存在发表偏倚可能性较小，见图7。

图7 两组HDL-C水平比较漏斗图

3 讨 论

血脂异常指血清脂蛋白代谢紊乱，是导致动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)[20]的重要因素之一，也是心脑血管病的独立危险因素。在我国血脂异常的发生率高，且发病率逐年增高。近年来，越来越多的研究表明OSAHS与血脂异常之间关系密切[21-22]。OSAHS是一种发病率与日俱增的全球性疾病，据黄绍光[23]、李明娴[24]等做的流行病学研究，OSAHS在我国发病率在4%左右，国外学者的研究指出，接近1/4的成年人有睡眠呼吸暂停的发生。OSHAS会增加多种疾病的患病率，例如高血压、糖耐量损害、慢性肾病、心脑血管疾病[26]等。对于OSAHS导致血脂异常的原因，尽管其具体机制有待进一步验证，但越来越多的证据表明OSAHS所致的机体慢性间歇性低氧，使机体产生过多的硬脂酰辅酶A去饱和酶-1(SCD-1)和活性氧化物[27]，而SCD-1和活性氧化物会导致脂质过氧化和交感神经系统功能障碍，这一系列反应，引起血脂代谢紊乱，这可能是血脂异常的根本原因。此外，OSAHS患者自身的肥胖，或由于睡眠不足，引起的一系列体内激素的改变，对于血脂代谢紊乱的发生也有一定的促进效果。

本研究旨在运用循证医学的方法，探究OSAHS与血脂水平的相关性，故采用meta分析的研究方法，对相似的多个研究结果进行合并分析。经过筛选，纳入9个研究，均为病例对照研究，包含1473个病例，其中病例组780例，对照组693例，分析结果表明，OSAHS患者TG、LDL-C与HDL-C与对照组相比差异有统计学意义，尽管TC分析结果差异无统计学意义，但相对于对照组其数值也有较为明显的升高。本研究纳入文献间存在一定程度的异质性，其原因可能为：①各研究对于血脂指标的测量方法及设备未统一；②不同研究之间，纳入样本量有所差别；③Steven等[11]研究中，OSAHS诊断标准与其他几项研究不同，为AHI≥15次/h；④王艳飞[16]的研究中，未明确指出OSAHS患者的诊断标准。

本研究亦存在一定的局限性：①纳入研究均为病例对照研究，相对于队列研究及横断面研究，证据质量较低，且中文文献占据了较大比例；②由于检索方法限制，可能检索不全，漏掉部分研究，且纳入研究数量较少，亦存在一定偏倚；③纳入的对照组，尽管多数为排除其他合并症的正常人群，但也存在合并其他疾病的非OSAHS人群，且部分研究之间年龄跨度较大，未能较好控制混杂因素。

综上所述，OSAHS患者血脂水平异常，表现为血TG及LDL-C水平增高，HDL-C水平降低，而这些变化是OSAHS患者发生心脑血管合并症的原因之一，积极治疗OSAHS，对于减少血脂异常的发生，减少其心脑血管并发症具有重要意义。对于OSAHS与血脂水平相关性之间的研究，仍存在一定的局限性，上述结论，尚需更大的样本量、更多的研究加以验证。