吡贝地尔联合左旋多巴对帕金森病的疗效

陈静，朱红灿

(1.郑州市第七人民医院 神经内科，河南 郑州 450016；2.郑州大学第一附属医院 神经内科，河南 郑州 450052)

帕金森病是多种病因诱发的以姿势不稳、肌肉僵直、震颤和运动迟缓为主要症状的中枢神经系统变性疾病，又称震颤麻痹，多发于中老年群体[1-2]。近年来，随着我国人口老龄化程度不断加剧，帕金森病发病率呈逐年上升趋势，该病起病隐匿，进行性加重，对患者的生活质量具有很大影响。对该疾病的治疗仍在不断探索中，现阶段尚未找到根治的办法[3-4]。左旋多巴为临床治疗帕金森病的常规药物，但单纯用药疗效不够理想，患者易出现并发症，联合用药效果更佳。有临床研究结果显示，将吡贝地尔联合左旋多巴应用于帕金森病患者的临床治疗中，可获得满意的疗效[5]，有利于缩短P3和N2潜伏期，可使血清炎症因子水平降低，提高药物治疗的安全性及有效性[6-7]。本研究对82例帕金森病患者的免疫指标及症状改善效果进行对比和探讨，分析采用不同用药方案治疗帕金森病的效果差异，以期为帕金森病的治疗提供更多临床依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取郑州市第七人民医院2018年1月至2019年12月收治住院的82例帕金森病患者，采用随机数表法将入选对象分为两组，分别为观察组(41例，接受吡贝地尔联合左旋多巴治疗)和对照组(41例，接受左旋多巴治疗)。观察组中女15例，男26例，年龄52～76岁，平均(65.59±6.12)岁，病程2～15 a，平均(5.39±1.32)a，体质量48～83 kg，平均(56.48±5.59)kg。对照组中女14例，男27例，年龄53～77岁，平均(65.56±6.19)岁，病程3～13 a，平均(5.42±1.35)a，体质量51～84 kg，平均(56.45±5.56)kg。两组基础资料相比，差异无统计学意义(P>0.05)。本研究项目按相关流程通过医院医学伦理委员会批准，经告知后纳入研究的帕金森病患者均签署知情同意书。

1.2 纳入及排除标准(1)纳入标准：①符合中华医学会神经病学分会发布的帕金森病诊断标准[8]；②临床资料完整。(2)排除标准：①临床信息资料不全者；②无法配合完成研究者；③继发性帕金森综合征患者；④合并其他中枢神经系统疾病者；⑤不愿意签署知情同意书者；⑥合并严重感染、器质性疾病或恶性肿瘤者；⑦肝、肾功能不全者。

1.3 治疗方法(1)对照组：口服左旋多巴片(湖南正清制药集团股份有限公司，国药准字H43021614)每次125 mg，每日3次，依据症状缓解情况，逐渐调整剂量为每次125～250 mg，每日最高剂量<1 000 mg，连续治疗3个月。(2)观察组：在对照组左旋多巴片治疗的基础上，加服吡贝地尔缓释片(施维雅制药有限公司，国药准字J20140064)每次50 mg，每日3次，连续治疗3个月。

1.4 观察指标治疗前及治疗3个月后对两组相关指标进行评价比较。(1)认知功能：通过简易精神状态检查(mini-mental state examination，MMSE)量表进行评估，评价项目主要包括延迟记忆、注意力、地点定向力、时间定向力、语言、即刻记忆、计算力与视空间等，总分30分，得分越高代表患者认知状态越好。(2)炎症指标：用酶联免疫吸附法检测血清白介素-6(interleukin 6，IL-6)、白介素-1β(interleukin 1β，IL-1β)和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平。(3)帕金森病情：采用统一帕金森病评定量表(unified Parkinson’s disease rating scale，UPDRS)进行评价，评价项目主要包括情感、行为、并发症、精神、日常生活能力和运动功能等，满分为147分，得分越高代表帕金森病情越重。(4)神经电生理检查：采用NeuroExam M-800A肌肉诱发电位仪测量，记录电极Cz、Fz与Pz点，参考电极双耳A1+A2，使用双耳听觉Oddball序列刺激，灵敏度为5 μV，频率设置为0.70 Hz，带通滤波器频率设置为1～30 Hz，刺激频率设置为10 Hz，叠加200次，非靶和靶刺激概率比4∶1，记录N2、P3潜伏期和P3波幅。

2 结果

2.1 认知功能两组帕金森病患者用药前MMSE评分差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组MMSE评分均较前提高，观察组比对照组MMSE评分高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗前后MMSE评分比较分)

2.2 炎症指标两组帕金森病患者用药前IL-6、IL-1β、TNF-α水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者IL-6、IL-1β、TNF-α水平均较前降低，观察组比对照组IL-6、IL-1β、TNF-α水平低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者炎症指标水平变化情况比较

2.3 UPDRS评分两组用药前UPDRS评分差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组UPDRS评分均较前降低，观察组比对照组UPDRS评分低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

2.4 神经电生理检查两组帕金森病患者用药前N2潜伏期、P3潜伏期、P3波幅差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组N2、P3潜伏期均较前缩短，P3波幅增大，观察组N2、P3潜伏期较对照组短，P3波幅较对照组大，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表3 两组患者治疗前后的UPDRS评分比较分)

表4 两组患者治疗前后神经电生理检查结果比较

3 讨论

帕金森病为临床常见的神经内科疾病之一，其病因尚不清楚，可能主要与年龄、遗传因素及环境有关[9-10]。当帕金森病患者出现症状时，多巴胺能神经元通常已损失50%以上。随着近年来人口老龄化程度加重，帕金森病的发生率呈上升趋势，发病率居中老年人多发病的第4位[11]。大部分患者在发病后数年依然能继续工作，部分患者病情也可能迅速进展导致残疾，病变严重的晚期患者甚至可由于肌肉强直严重导致全身僵硬而卧床不起，严重影响患者的生活质量[12-13]。

目前尚无根治帕金森病的方法，我国治疗帕金森病的常用药物有复方左旋多巴、抗胆碱能药、多巴胺受体激动剂、单胺氧化酶B抑制剂、儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂等。左旋多巴作为一种拟多巴胺药物，可通过血脑屏障，在脑内转化为多巴胺[14-15]，补充纹状体多巴胺缺乏[16-17]，降低多巴胺能神经元的死亡率，促进多巴胺突触数量增多，减少神经损伤，并通过脑内轴索的生长，帮助纹状体和残留多巴胺能神经元修复，改善神经功能[18-19]。虽然左旋多巴能缓解病情，减轻患者的神经症状，但难以阻止病情进展[20]，且其对肌肉僵硬症状和运动障碍改善不明显。

随着对帕金森病病因病理研究的进一步深入，临床一直在探索更有效的、优化的治疗方案[21-22]。与以往主张的左旋多巴单药物小剂量治疗不同，现在大多推崇多巴胺受体激动剂为首选药物，尤其对于患病早期的年轻患者。联合用药效果更好，不良反应发生率低。吡贝地尔属于多巴胺受体激动剂，是非麦角碱类药物的一种，吸收迅速，可单独用于治疗帕金森病[23-24]。其可通过对患者大脑结节漏斗束、新皮质和边缘叶等处多巴胺受体的作用，改善患者的震颤症状，刺激睡眠与清醒状态下多巴胺能型皮质电发生，提高动脉血流量[25-26]。在本研究中，相较于左旋多巴治疗方案，帕金森病患者经吡贝地尔联合左旋多巴治疗后MMSE评分更高，UPDRS评分更低，血清IL-6、IL-1β、TNF-α水平更低。吡贝地尔可刺激大脑代谢，提高大脑皮质组织中的氧分压，增加大脑循环血量，还可刺激大脑皮质电的发生释放。因此，左旋多巴治疗效果不理想时，联合吡贝地尔效果更佳。两种药物联用有利于进一步缓解病情，改善患者的震颤症状，抑制炎症细胞因子的表达，保护患者的神经功能，提高生存质量，改善预后[27-28]。

近年来有研究表明，神经电生理检查可准确、客观评估大脑认知功能，人的记忆、注意等认知过程与N2、P3波关系密切，N2、P3波潜伏期可反映患者大脑对刺激分类的识别、识别与编码的速度，P3波幅可反映大脑对外部信息的接受能力。相较于左旋多巴治疗方案，帕金森病患者经吡贝地尔与左旋多巴联合治疗后N2、P3潜伏期更短，P3波幅更大。吡贝地尔联合左旋多巴治疗能够改善患者大脑皮层觉醒状态，提高大脑兴奋性水平、激活水平，缩短N2、P3潜伏期，改善患者神经功能。

综上所述，联合采用吡贝地尔与左旋多巴治疗帕金森病效果较理想，可有效缓解患者病情，提高患者认知功能，降低机体炎症指标，值得临床推广。