以腹泻为首发表现的肾综合征出血热尸体检验1例

陈玲，汪浩，郭威，陈洪雷，何方刚

1.武汉大学基础医学院，湖北 武汉430071；2.武汉市第五医院，湖北 武汉430050

1 案 例

1.1 简要案情和病史摘要

某男，47 岁，农民（农闲季节间断外出务工），某年6 月3 日07：47 因“反复腹痛、腹泻伴发热3 d”入住某医院，空腹血糖19.3 mmol/L，诊断为“急性胃肠炎伴中度脱水，2 型糖尿病伴血糖控制不佳”。入院后血常规示：白细胞计数16.44×109/L，血红蛋白191 g/L，血小板计数52×109/L，红细胞计数6.18×1012/L，红细胞压积56.2%，中性粒细胞百分比89.0%，中性粒细胞绝对值14.64×109/L。甲型流感病毒抗原检测阴性，乙型流感病毒检测阴性。血生化示：钾4.05 mmol/L，钠119.8 mmol/L，氯81.8 mmol/L，总 钙1.89 mmol/L，镁0.64 mmol/L，丙氨酸转氨酶88 U/L，天冬氨酸转氨酶178 U/L，尿素氮8.32 mmol/L，肌酐100.8 μmol/L，二氧化碳16.2 mmol/L，葡萄糖24.43 mmol/L。尿液检验示：红细胞250 个/μL，胆红素阴性，尿胆原可疑阳性，酮体阴性，蛋白质100 mg/dL，葡萄糖阴性，白细胞25个/μL。给予胰岛素皮下注射等处理。当日09：00 许，患者感头昏、心慌、胸闷，体温38.4 ℃，心率120 次/min，呼吸23 次/min，血压12.0/8.0 kPa（90/60 mmHg），予心电监测、给氧、双通道快速补液、补充电解质、抗感染、胰岛素降糖等对症处理。19：00 许，患者诉头昏、全身出冷汗，神志清楚，脸色苍白，球结膜充血，血压9.2/5.6 kPa（69/42 mmHg），呼吸36 次/min，血氧饱和度90%，随机血糖13.9 mmol/L，心率132 次/min，心音低钝。诊断为感染性休克，予升压（多巴胺静脉滴注）、快速补液治疗后，病情未见缓解，患者出现烦躁不安、血压不升、面色发绀、脉搏细速、呼吸浅快，经抢救无效于当日21：00 许死亡。

1.2 尸体检验

于死后第4 天行尸体检验。

尸表检查：成年男性解冻尸体，发育正常，营养中等，尸僵缓解；尸斑呈红色，位于背部及四肢背侧未受压处，指压不退色；颜面部、颈胸部皮肤呈红色，双眼角膜混浊，双侧瞳孔不能透视，结膜苍白、未见出血，口唇黏膜苍白、未见出血；腰背部及双上肢背侧见散在斑点状红斑疹，其余部位未见异常及损伤。

尸体解剖：喉头、会咽部无明显水肿，双侧扁桃体无明显肿大、脓苔等；双侧胸腔无粘连，左、右侧胸腔内分别见150、100 mL 淡红色血性液体，心包腔内见30 mL 淡黄色清亮液体，气管、支气管、双肺未见明显异常；腹腔内见100 mL 淡黄色液体，后腹膜及胰腺未见明显水肿，胃、空回肠稍扩张，黏膜稍充血、水肿，未见出血灶。

组织病理学检验：脑、垂体、心、肺、肝、脾、肾、肾上腺等多器官淤血，肾、肝实质内可见散在少量微小灶性出血（图1），胰腺内纤维组织稍增生，无出血，肾小管内未见管型。喉头、气管壁、肺淤血，局灶性慢性炎症细胞聚集，未见嗜酸性粒细胞浸润，淋巴结未见明显增生；胃、肠壁淤血，未见出血。腰部疑似皮疹处皮肤镜下未见明显炎症细胞浸润，未见嗜酸性粒细胞浸润。

血液检查：从医院调取的死者生前血液中检出汉坦病毒（Ⅰ型），出血热胶体金试纸检测血清中IgG 呈阳性。

1.3 鉴定意见

被鉴定人系因肾综合征出血热（hemorrhagic fever with renal syndrome，HFRS）致低血容量性休克而死亡。

图1 肾实质内微小出血灶（HE×200）Fig. 1 Microhemorrhage foci in renal parenchyma（HE×200）

2 讨 论

HFRS 又称流行性出血热（epidemic hemorrhagic fever，EHF），是由布尼亚病毒科汉坦病毒属（hantavirus，HTV）中不同血清型汉坦病毒引起的一种多宿主性的自然疫源性疾病，其主要宿主动物和传染源均为啮齿动物。汉坦病毒主要通过携带病毒的排泄物、分泌物污染尘埃后形成的气溶胶，或受污染的食物以及携带病毒的啮齿动物等途径传播给人类，人类对汉坦病毒普遍易感，但多呈隐性感染[1]。HFRS 的严重程度与病毒类型以及患者的人白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）基因类型相关[2]，可引起HFRS的HTV 包括汉坦（Hantaan）病毒、汉城（Seoul）病毒、Dobrava-Belgrade 病毒和普马拉（Puumala）病毒等，其中汉坦病毒和Dobrava-Belgrade 病毒引起的HFRS 病情较为严重，死亡率5%～15%，在亚洲该病主要是由汉坦病毒感染引起[3-4]。中国是HFRS 发病率最高的国家，近几十年来，全球约有90%的HFRS 病例发生在中国，其中湖北是HFRS 的重灾区，2011—2015 年湖北省已有37 人因HFRS 死亡[5]。HFRS 具有一定的季节分布特征，主要在春季和秋冬季发病，其他月份散在分布，春季高峰主要由汉城病毒引起，秋冬季高峰主要由汉坦病毒引起[6]。在本案例发生后，调查发现近期当地有散在病例发生，均已临床治愈。

HFRS 的临床表现多样，具有发热、出血、肾损害三大主要症状，典型病例具有5 期临床经过（发热期、低血压休克期、少尿期、多尿期及恢复期），潜伏期一般为2 周左右，随后是发热期，可表现为非特异性流感症状，包括发热、头痛、肌痛等，甚至出现恶心、呕吐、腹痛、腹泻等胃肠道症状，以及嗜睡、烦躁、意识障碍等神经症状[3]。仅以严重腹泻为原发性表现很少被认为是HFRS 的早期临床症状，但以孤立性腹泻伴发热为首发表现的HFRS 案例也有报道[7]。本例患者最初的表现仅为腹泻伴发热，以急性肠胃炎收入院，既往有多年糖尿病史，入院时血糖极高，入院数小时内患者生命体征平稳，当患者出现意识障碍、休克等症状后病情急剧恶化。由于临床表现不典型，患者死亡后，医院考虑为糖尿病酮症酸中毒、水电解质紊乱、感染性休克。

本例患者病情进展较快，且在低血压休克期病情进展迅速，表现为血压突然下降，且呈持续降低的趋势，抗休克治疗无明显效果，死亡过程迅速，这是由于汉坦病毒对毛细血管内皮的破坏作用，导致内皮屏障功能受损、血管通透性增加，引起血浆渗出、组织水肿、器官衰竭，进而血压下降甚至休克。在病情严重的情况下，低血压可能会迅速发展为暴发性不可逆性休克，导致极高的死亡率[3]。汉坦病毒对人体呈泛嗜性感染，主要在血管内皮细胞内复制，HFRS 的基本病变表现为微小血管内皮细胞肿胀、变性和坏死，引起周围组织出血、水肿，病理表现以微小血管出血和急性肾损伤最为显著。出血可表现为皮肤、黏膜的瘀点、瘀斑以及器官出血等，急性肾损伤主要表现为肾功能障碍（肌酐增高）、蛋白尿、血尿等[8]。本例中临床尿液检验示存在大量红细胞和蛋白尿现象，提示其肾损伤明显。研究[9]发现，几乎所有HFRS 患者血液中血小板数量减少（＜130×109/L），C 反应蛋白（＞5 mg/L）、降钙素原（＞0.5 μg/L）和肌酐水平升高，半数患者血液中白细胞增多、丙氨酸转氨酶升高和活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）延长。本例患者也有血小板显著下降和白细胞升高的表现。

目前，HFRS 的病理机制尚未完全阐明，血管通透性增加主要是由于病毒与血管内皮细胞的整合素β3 结合，使其钙黏蛋白表达受损，进而导致内皮屏障功能障碍[10]。汉坦病毒对人体多器官的损害还与免疫损伤作用相关，炎症反应导致补体系统的激活、循环免疫复合物的形成、T 细胞反应、B 细胞反应以及多种促炎细胞因子的分泌[8，11]。总之，汉坦病毒对血管内皮的直接损害作用和血管活性物质、细胞因子对血管内皮的间接损害作用，导致血管扩张、血管通透性增加、血浆外渗、血容量下降、血液浓缩、血液黏稠度增高，促进了弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）的发生。血管通透性增加，病理上表现为毛细血管内皮损伤、内皮细胞间隙增加、局灶性出血和间质水肿等。本例患者组织病理学检验表现为多器官淤血，仅见肾、肝组织少量微小灶性出血，考虑系病情发展太快，患者急性死亡，仅因血容量不足、顽固性休克导致死亡，还未表现出广泛血管出血等严重血管内皮损伤的改变。

目前，汉坦病毒感染引起的HFRS 的诊断主要依据临床症状、流行病学信息以及实验室检查。酶联免疫吸附试验（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）检测汉坦病毒结构蛋白的IgM 和IgG 抗体是目前普遍使用的方法，但此方法灵敏度不高，易漏诊。反转录聚合酶链反应（reverse transcription-polymerase chain reaction，RT-PCR）法虽然灵敏度高，可在出现IgM 抗体之前检测到汉坦病毒RNA，但是由于过程复杂、费用较高，并没有普遍使用。HFRS 没有特效的治疗方法，很多针对HFRS 的药物还在研发阶段，目前的治疗方案是以该病的临床症状为基础进行对症处理以及抗病毒治疗，关键要做到早发现、早治疗。虽然已有疫苗的研究和开发，但至今还没有批准使用的有效疫苗，对HFRS 的防范只能从切断传播途径入手，减少与啮齿动物的接触[4]。

HFRS 临床特征不典型，具有多变性。临床上，当合并有其他基础疾病的患者出现不能解释的症状时，应该结合流行病学信息（是否处于疫区，是否存在野外作业史及啮齿动物接触史等）考虑HFRS 可能。尸体检验时应注意：（1）体表皮肤，尤其颜面部、球结膜有无出血斑点；（2）肾、肝、肺等器官包膜有无出血灶；（3）肾、肝、肺等实质内微小血管有无损伤出血改变；（4）血清学检测汉坦病毒属抗体，有条件时可通过病毒测序等基因检测方法查证病原体，以明确死因。有报道[10]提示汉坦病毒可通过感染者体液传播，故在怀疑HFRS 时，应在尸体检验中注意自我防护。