白头翁汤调控细胞因子治疗溃疡性结肠炎作用机制研究进展

谢子葳李 鑫 谢碧岑 王勇力

（1.湖南中医药大学，湖南 长沙410208； 2.湖南中医药大学中医诊断学湖南省重点实验室，湖南 长沙410208）

溃疡性结肠炎是以反复发作的腹痛、腹泻、黏液脓血便等为主要临床表现的慢性非特异性肠道疾病［1］。溃疡性结肠炎病因尚未明确，发病机制复杂，病程缠绵难愈。当前，西医治疗多以激素、磺胺类和免疫抑制剂等药物为主［2］，然激素、磺胺类不良反应较大，且存在依赖性和激素抵抗，难以长期使用，而免疫抑制剂价格昂贵，且其靶向性有待提高。

依据溃疡性结肠炎临床特征，中医学认为其属“肠风”“泄泻”“痢疾”等范畴［3］。白头翁汤出自张仲景之《伤寒论》，由白头翁、黄连、黄柏、秦皮组成，具有清热解毒、凉血止痢之功［4⁃5］，是治疗溃疡性结肠炎的临床常用方剂，疗效显著［6］。现代药理研究也证实白头翁汤具有调节免疫、修复溃疡及抑制肠管运动等作用［7］，然其治疗溃疡性结肠炎的作用机制尚未系统阐明。因此，课题组拟对近年来白头翁汤调控细胞因子治疗溃疡性结肠炎的相关文献进行综述，以期为其临床合理运用提供参考。

1 细胞因子在溃疡性结肠炎发病中的作用

溃疡性结肠炎发病机制复杂，研究表明，促炎性细胞因子与抑炎性细胞因子介导的免疫失衡［8］，T细胞活化［9］及上皮细胞抗原呈递异常、结肠黏膜免疫性损伤［10］在溃疡性结肠炎的病理生理中具有重要作用。研究显示，肠道黏膜受到外界破坏后，黏膜下固有层的巨噬细胞和T 淋巴细胞等被激活短期分泌大量细胞因子［11］，促炎细胞因子白细胞介素⁃1（Interleukin，IL⁃1）、IL⁃6、IL⁃17、IL⁃23、肿瘤坏死因子（Tumor Necrosis Factor⁃α，TNF⁃α）等大量表达，又刺激免疫细胞进一步聚集，进而分泌更多的促炎细胞因子，打破与抑炎细胞因子IL⁃10、IL⁃13 等动态平衡，形成细胞因子风暴，促使炎症不断持续形成溃疡。

2 白头翁汤对溃疡性结肠炎细胞因子的免疫调节作用

研究表明，白头翁汤对溃疡性结肠炎细胞因子的免疫调节作用主要分为促炎细胞因子调节和抗炎细胞因子调节。

2.1 白头翁汤对溃疡性结肠炎促炎性细胞因子的免疫调节作用

2.1.1 TNF⁃α TNF⁃α 是关键促炎性细胞因子［12］，其通过趋化中性粒细胞，激活炎症细胞，促进和放大炎症反应从而促进溃疡性结肠炎发生。谭朝晖等［13］研究发现，白头翁汤内服联合灌肠抑制TNF⁃α 表达，并促进肠黏膜愈合。杨颖［14］观察表明，白头翁汤可降低TNF⁃α 表达而减轻溃疡性结肠炎免疫炎症反应。于正等［15］研究表明，单纯给予高剂量白头翁汤和单纯给予西医常规治疗（美沙拉嗪）均可降低TNF⁃α 表达，并促进结肠黏膜修复，其中美沙拉嗪治疗后TNF⁃α mRNA 表达下降了45%，中剂量白头翁汤治疗后TNF⁃α mRNA 表达下降了24%，高剂量白头翁汤治疗后TNF⁃α mRNA 表达下降了38%，高剂量抑制作用接近于美沙拉嗪。研究结果提示，TNF⁃α 可能是白头翁汤治疗溃疡性结肠炎的重要靶点。

2.1.2 IL⁃1β IL⁃1β 是又一关键性促炎细胞因子［16］，通过激活T、B 淋巴细胞，促进IL⁃2 受体表达即协同TNF⁃α而介导溃疡性结肠炎的炎症浸润［17］。同时IL⁃1β 也可促进炎性细胞释放前列腺素、血小板活化因子等炎症介质而促进炎症活性。叶益平［18］研究证实，白头翁汤治疗溃疡性结肠炎的免疫机制可能与其降低IL⁃1β、TNF⁃α 表达有关。郑波等［19］研究显示，白头翁汤可有效抑制大鼠IL⁃1β、TNF⁃α表达。钟宇等［20］研究发现，白头翁汤可能通过抑制TLR4／NF⁃κB 信号通路的表达，从而降低IL⁃1β、TNF⁃α 等释放，来促进肠道黏膜的修复，减轻结肠炎症反应。研究结果提示，白头翁汤治疗溃疡性结肠炎作用机制可能与其抑制促炎性细胞因子IL⁃1β、TNF⁃α 表达有关。

2.1.3 IL⁃6 IL⁃6 是介导结肠炎中炎性细胞浸润和细胞凋亡的关键分子［21⁃22］，可介导T细胞、B细胞增殖分化产生大量促炎性细胞因子，使其过度表达导致溃疡性结肠炎黏膜免疫性损伤。范恒等［23］实验显示，白头翁汤可通过下调IL⁃6 表达使溃疡性结肠炎大鼠免疫功能恢复正常。韩捷［24］实验发现，白头翁汤能降低大鼠血清中IL⁃6 表达，并促进溃疡修复。王晓妹等［25］实验表明白头翁汤正丁醇提取物能有效降低IL⁃6 表达，改善小鼠结肠病理及免疫性损伤。刘思邈等［26］观察证实，溃疡性结肠炎治疗后白头翁汤组TNF⁃α、IL⁃6 表达呈下降趋势（P＜0.01），柳 氮磺吡 啶（salicylazosulphapyridine，SASP）组IL⁃6 表达呈下降趋势（P＜0.01），但白头翁汤组TNF⁃α、IL⁃6 下降幅度较SASP组更大（P＜0.05）。结果表明，白头翁汤可能通过抑制促炎细胞因子IL⁃6 表达而治疗溃疡性结肠炎。

2.1.4 IL⁃17 IL⁃17 是肠道黏膜炎症反应的关键促炎细胞因子之一［27］，由辅助性T细胞17 响应IL⁃23 的刺激而产生［28］，可激活其他促炎细胞因子（如TNF⁃α）的表达，参与中性粒细胞的增殖和趋化，导致炎症细胞浸润造成异常黏膜免疫反应。张震［29］研究发现，加味白头翁汤联合SASP 治疗溃疡性结肠炎与单纯用SASP 治疗均可降低IL⁃17、TNF⁃α 表达，并抑制肠黏膜炎症反应，促进溃疡修复，其中治疗后加味白头翁汤＋SASP组TNF⁃α、IL⁃17 表达较对照组（SASP）降低。结果说明，加味白头翁汤治疗溃疡性结肠炎可能通过抑制促炎细胞因子IL⁃17、TNF⁃α 表达从而抑制炎症反应，促进溃疡修复。

2.1.5 IL⁃23 IL⁃23 是新近发现的促炎细胞因子［30］。据报道，IL⁃23 可诱导IL⁃17 的产生及调节促炎细胞因子TNF⁃α、IL⁃1β 和IL⁃6 等多种细胞因子释放，在溃疡性结肠炎的发病机制中起关键作用。韩婷等［31］发现，加味白头翁汤联合美沙拉嗪与美沙拉嗪单独用药均可有效降低IL⁃23、IL⁃17、TNF⁃α 表达（P＜0.05），治疗后加味白头翁汤联合美沙拉嗪组的IL⁃23、IL⁃17、TNF⁃α 表达远低于美沙拉嗪组。以上表明，加味白头翁汤治疗溃疡性结肠炎的免疫机制可能与其抑制促炎细胞因子IL⁃23、IL⁃17、TNF⁃α 表达有关。

2.2 白头翁汤对溃疡性结肠炎抑炎性细胞因子免疫调节作用

2.2.1 IL⁃10 IL⁃10 是研究最多的抗炎细胞因子之一［32］，IL⁃10／JAK1／STAT3 介导的抗炎反应是控制炎症程度和持续时间的重要负调节因子［33］。其表达可以阻断NF⁃κB 表达，抑制促炎介质（细胞表面受体、趋化因子和细胞因子等）释放，介导溃疡性结肠炎抗炎反应，是肠道中必须的免疫调节剂。董兴美［34］观察表明，白头翁汤可升高IL⁃10 表达、降低TNF⁃α 表达，有效减轻肠道炎症反应，促进肠黏膜愈合。吴宗智等［35］实验发现，白头翁汤内服与灌肠可使TNF⁃α 表达下降，使IL⁃10 表达升高，改善促炎细胞因子与抗炎细胞因子间的失衡，有效降低肠道炎症反应，促进肠黏膜愈合。上述结果显示，IL⁃10 可能是白头翁汤治疗溃疡性结肠炎的重要抗炎细胞因子，可以抑制促炎细胞因子TNF⁃α 的表达。

2.2.2 IL⁃13 IL⁃13 是溃疡性结肠炎关键的抗炎细胞因子［36］，有抑制细胞因子分泌和细胞免疫的功能。杨云等［37］临床观察发现，加味白头翁汤可升高IL⁃13 表达，有效减少炎症反应、促进肠黏膜修复。以上结果提示，加味白头翁汤可能通过促进抗炎细胞因子IL⁃13 表达而治疗溃疡性结肠炎。

3 展望

近年来，国内外学者针对白头翁汤治疗溃疡性结肠炎细胞因子的调节作用开展了长足研究，研究显示白头翁汤对促炎性细胞因子和抑炎性细胞因子均具有调节作用，研究认为抑制促炎性细胞因子表达，促进抑炎性细胞因子表达，恢复免疫动态平衡可能是白头翁汤治疗溃疡性结肠炎的作用机制之一。当前研究也存在一些问题（1）当前研究多以临床研究为主，但由于样本量有限，随机方法缺乏统一性，基本未使用盲法，导致其循证证据质量不高；（2）限于疾病的复杂性，临床多以联合用药为主，且大多缺乏单独的白头翁汤组为对照，其疗效的客观评价受限；（3）限于研究样本，大多数研究仅为正向的验证研究，缺乏必要的抑制剂、阻断剂等进行反向验证；（4）限于溃疡性结肠炎的病机机制尚未阐明，当前实验动物模型多以模拟溃疡性结肠炎的病理生理为主，造模方法缺乏规范，因而使研究结果的科学性和可重复性有待提高；（5）限于经费等因素，当前缺乏基础与临床双管齐下的研究，其结果的临床适用性尚有待提高。

因此，在今后的研究中，（1）研究方案设计阶段，邀请循证医学领域专家参与，完善实验方案，多开展基于多中心、大样本、随机、双盲的临床研究，以提高白头翁汤治疗溃疡性结肠炎的循证证据；（2）合理设置白头翁汤组为对照，以客观评价其疗效；（3）基于实验动物或细胞开展研究时，适当设置抑制剂、阻断剂等进行反向验证；（4）建立合理的、公认的模型评价体系，规范溃疡性结肠炎造模方法；（5）临床专家与基础研究者联合开展研究，分工协作，确保研究结果的临床适用性。期盼，随着科学和医学的不断发展，溃疡性结肠炎的病理生理机制及白头翁汤治疗溃疡性结肠炎的作用机制将逐步系统阐明，为其临床合理运用提供科学的依据。