钠-葡萄糖转运体2抑制剂辅助治疗成年人1型糖尿病的研究进展

张瑜，廖晓阳*，赵茜*，李志超，王伟文

1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）是心血管事件的独立危险因素[1-2]，但其经胰岛素治疗后血糖达标率低，且长期胰岛素使用所导致的频发低血糖、体质量增加和血压升高会进一步增加心血管事件发生风险[3-7]。近年来，新型降糖药物钠-葡萄糖转运体2（SGLT2）抑制剂辅助胰岛素用于成年人T1DM的治疗，有研究显示其会有效降低血糖、改善心血管危险因素[8]，但也有研究显示其可能会增加糖尿病酮症酸中毒（diabetic ketoacidosis，DKA）的发生风险[9-11]，因此目前尚未一致推荐其用于治疗T1DM。新近临床试验进一步探讨了SGLT2抑制剂治疗T1DM的获益与风险，本文综述了更新的几项重要研究结果，以期为SGLT2抑制剂在成年人T1DM的临床应用和未来研究提供参考。

本文背景：

1型糖尿病（T1DM）影响着全球约2 200万成年人和40万儿童的健康和生命，且其发病率正在以每年约3%的速度增长。目前T1DM的治疗方法主要包括胰岛素注射或泵入、胰岛移植、β细胞移植以及造血干细胞移植，其中胰岛素治疗是最主要的方法，但大部分成年T1DM患者血糖控制达标率仅为21%。此外，即便是血糖达标的成年T1DM患者，长期使用胰岛素也会引起许多不良反应如低血糖、体质量增加和血压升高，并将进一步增加心血管事件发生风险。

本文要点：

目前多数关于钠-葡萄糖转运体2（SGLT2）抑制剂的研究只针对2型糖尿病，只有少数研究偏向T1DM。本文综述了近年来关于SGLT2抑制剂治疗成年人T1DM的重要研究，发现SGLT2抑制剂辅助胰岛素治疗T1DM可有效减低血糖却不增加低血糖发生风险，可减少胰岛素用量并更好地改善糖化血红蛋白、葡萄糖在目标范围内时间；同时SGLT2抑制剂可明显降低成年T1DM患者的体质量和血压；上述改变均对成年T1DM患者远期心脑血管预后有着积极的影响。

1 T1DM的治疗现状

T1DM影响着全球约2 200万成年人和40万儿童的健康和生命，且其发病率正在以每年约3%的速度增长[12]。T1DM是心血管事件的独立危险因素[1-2]，目前T1DM的治疗方法主要包括胰岛素注射或泵入、胰岛移植、β细胞移植以及造血干细胞移植[13]，其中胰岛素治疗是最主要的治疗方法。虽然胰岛素强化治疗可有效降低血糖和改善心血管结局[14]，然而调查研究显示大多数成年T1DM患者血糖达标率仅约为21%[15-17]。此外，即便是血糖达标的成年T1DM患者，长期使用胰岛素也会引起许多不良反应如低血糖[3-5]、体质量增加和血压升高[6]，从而进一步增加心血管事件发生风险[7]。如今，胰岛素治疗成年人T1DM已不能满足人们对血糖控制和心血管事件预防的要求，而新型降糖药物SGLT2抑制剂用于辅助胰岛素治疗成年人T1DM不仅可进一步降低血糖、改善血糖控制，还可降低体质量、血压等心血管危险因素[8，18]。

SGLT2表达于近端肾小管前段，可同时转运钠离子和葡萄糖分子，重吸收原尿中约90%的葡萄糖。SGLT2抑制剂可选择性抑制SGLT2对尿葡萄糖的重吸收，促使葡萄糖从尿液中排出，因此其降糖机制依赖于肾脏而不是胰岛[19-20]。目前SGLT2抑制剂主要应用于2型糖尿病（T2DM）的治疗，而在针对成年人T1DM治疗的临床研究中SGLT2抑制剂也显示出优秀的降糖和控制心血管危险因素的作用，但也有研究报道其会增加DKA发生风险等[9-11]。目前SGLT2抑制剂尚未被推荐用于成年人T1DM的临床治疗，因此找到获益与风险的平衡点是SGLT2抑制剂用于成年人T1DM临床治疗的关键。

2 SGLT2抑制剂辅助治疗成年人T1DM的有效性

2.1 对血糖和胰岛素用量的影响 自第一个关于SGLT2抑制剂联合胰岛素治疗成年人T1DM的探索性研究发现“Remogliflozin etabonate”可降低T1DM患者血糖后[21]，越来越多的研究相继发现SGLT2抑制剂不仅可降低T1DM患者血糖，还可进一步降低胰岛素用量[22-24]，但是这些研究样本量均偏小，随访时间偏短，具有较大局限性。

EASE系列研究包含了EASE-2和EASE-3两个随机对照试验，共纳入了1 707例成年T1DM患者[25]。EASE-2研究发现恩格列净可有效降低T1DM患者糖化血红蛋白（HbA1c）水平，26周随访时恩格列净组HbA1c较安慰剂组低0.54%（10 mg恩格列净组）和0.53%（25 mg恩格列净组）；HbA1c-时间曲线显示恩格列净在使用第12周时降糖作用最明显，在第52周时降糖效果相对减弱；同时恩格列净组患者胰岛素单日使用剂量在第26周随访时明显减少，即相比于安慰剂组平均降低13.3%（10 mg恩格列净组）和12.7%（25 mg恩格列净组），且这种效果在第52周随访时并无减弱趋势。EASE-3研究结果进一步证明了恩格列净减少了成年T1DM患者胰岛素用量却获得了更好的降糖效果[25]。DEPICT-1、DEPICT-2、DEPICT-5及其他研究结果与EASE系列研究结果一致，不仅证明达格列净也具有相似的效果，而且还发现达格列净在第24周随访时降糖效果最优，之后随着时间延长而有所减弱，而后趋于稳定[26-29]。有学者认为，SGLT2抑制剂增加了尿糖排泄，可引起食欲增加，而T1DM患者进食增加则导致后期SGLT2抑制剂的降糖效果减弱[9]。换言之，T1DM患者在服用达格列净24周后已经达到了一个新的平衡点，即通过增加进食量来平衡尿液丢失的葡萄糖或热量。

SGLT2抑制剂减少了成年T1DM患者胰岛素用量却获得了更满意的降糖效果，虽然降糖效果在远期有所减弱但依然优于安慰剂，而且胰岛素用量减少对减轻长期使用胰岛素造成的体质量增加、血压升高等不良反应有潜在助益，更利于改善成年T1DM患者远期心血管预后。

2.2 对葡萄糖在目标范围内时间（time in range，TIR）的影响 HbA1c只能反映最近3个月的平均血糖，空腹血糖只能代表某个时刻的血糖，均不足以全面、及时地反映T1DM患者24 h血糖波动情况。连续性血糖监测（continuous glucose monitoring，CGM）可以实时反映T1DM患者血糖，而以此计算出的指标——TIR对患者24 h血糖波动情况的反映更及时和全面[30]。研究发现，卡格列净可有效改善成年T1DM患者血糖控制情况，增加其TIR（3.9～10.0 mmol/L），如口服卡格列净100 mg/d可使TIR平均延长11.6%，300 mg/d则可使TIR平均延长10.1%[24]；而达格列净5 mg/d可使TIR平均延长9.1%，10 mg/d则可使TIR平均延长10.1%[27]；恩格列净研究也有类似的结果[31]。在EASE-2研究中[25]，恩格列净可使成年T1DM患者TIR延长2.9 h/d（11.9%，10 mg恩格列净组）和3.1 h/d（12.9%，25 mg恩格列净组），且这种改善作用一直持续到用药第52周。EASE-3研究结果与EASE-2结果一致，此外，该研究还发现服用低剂量恩格列净（2.5 mg）的成年T1DM患者TIR相比于安慰剂平均延长1.0 h/d（4.3%）[25]；10 mg恩格列净组和25 mg恩格列净组对成年T1DM患者TIR的改善作用相似，但低于说明书推荐剂量的恩格列净（2.5 mg）对成年T1DM患者TIR的改善作用相对较弱，而更低剂量的药物可能意味着更低的不良反应发生风险，这对寻找SGLT2抑制剂治疗成年人T1DM获益与风险的平衡点提供了新的启示。

SGLT2抑制剂辅助胰岛素治疗成年人T1DM可在减少胰岛素用量同时降低血糖、改善TIR，从而获得更好的血糖控制效果，这在临床试验二次分析中得到了进一步的证实[32]，而TIR的改善对T1DM患者远期心血管预后有着极大的助益。

2.3 对心血管结局的影响 SGLT2抑制剂减少了成年T1DM患者胰岛素用量，降低了血糖，延长了TIR，这些对改善成年T1DM患者心血管预后有积极意义。EMPA-REG OUTCOME、CANVAS Program、DECLARE-TIMI 58以及CREDENCE等研究均明确指出SGLT2抑制剂对T2DM患者心血管有明显保护作用[33-36]，因此人们对SGLT2抑制剂对成年T1DM患者的心血管保护作用寄予了很大的期望。

有研究发现，卡格列净可减轻成年T1DM患者体质量，随访18周时卡格列净组相比于安慰剂组患者体质量平均减少了2.8 kg（3.4%，100 mg组）和4.4 kg（5.3%，300 mg组）[22]；DEPICT-1、DEPICT-2、DEPICT-5研究也证明达格列净可有效减轻成年T1DM患者体质量[26-27，29]，其结果与卡格列净研究结果类似，并且作用可持续52周，远期体质量减轻作用似乎有逐渐增强的趋势；EASE-2、EASE-3研究结果发现恩格列净不仅可以减轻成年T1DM患者体质量〔平均差（MD）=-3.3 kg，P＜0.000 1〕，还可以降低收缩压〔MD=-3.7 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），P＜0.000 1〕，以及舒张压（MD=-2.3 mm Hg，P=0.000 6）[25]，且恩格列净降低体质量和血压的作用贯穿整个试验周期（52周），远期改善作用并未减弱。

DEPICT-1研究中共发生了3例心血管事件，其中1例心绞痛在达格列净5 mg组（n=277），1例心肌梗死和1例血栓形成在10 mg组（n=296），安慰剂组0例（n=260）[26]。DEPICT-2研究共有6例成年T1DM患者发生了心血管事件，其中达格列净5 mg组和达格列净10 mg组分别有1例（0.4%）和3例（1.1%），安慰剂组有2例（0.7%），但各组之间并无统计学差异[27]。DEPICT-1、DEPICT-2研究样本量偏少，报道的心血管事件数量少，因此目前尚不能明确达格列净对成年T1DM患者心血管事件影响的结果，有待将来开展更大规模的关于SGLT2抑制剂与成年T1DM患者心血管结局的针对性研究。

虽然目前尚不能确定SGLT2抑制剂对成年T1DM患者心血管结局的影响，但是现有证据表明SGLT2抑制剂可降低成年T1DM患者体质量和血压，这在临床试验二次分析和Meta分析中得到了进一步证实[37-38]，因此SGLT2抑制剂可改善成年T1DM患者心血管事件危险因素并可长期维持，这对T1DM患者远期心血管事件改善有积极意义。

3 SGLT2抑制剂的安全性

3.1 低血糖 低血糖是成年T1DM患者在降糖治疗中最常见的不良反应，而SGLT2抑制剂可进一步降低成年T1DM患者血糖，且低血糖发生率并未增高。多项研究均证明卡格列净不增加成年T1DM患者低血糖发生风险[22-23，28]；DEPICT-1研究发现，达格列净5 mg组和达格列净10 mg组低血糖患者比例（分别为79%、79%）与安慰剂组（80%），以及达格列净5 mg组和达格列净10 mg组严重低血糖患者比例（分别为8%、6%）与安慰剂组（7%）相比均无统计学差异；同时研究者单独对HbA1c降低≥0.5%的患者进行进一步分析发现达格列净5 mg组和达格列净10 mg组未发生严重低血糖患者比例分别为50%和51%，二者均高于安慰剂组的25%[27]。这说明达格列净不仅不增加成年T1DM患者低血糖和严重低血糖发生风险，反而在血糖明显降低的患者中可进一步降低严重低血糖事件发生风险，且这个结果在DEPICT-2、DEPICT-5研究中得到了进一步证实[26，29]：DEPICT-2研究中仅有2例（0.7%）、DEPICT-5研究中仅有2例（1.3%）患者因低血糖退出试验。

EASE-2、EASE-3研究表明恩格列净明显降低了成年T1DM患者低血糖发生风险[25]。上述研究在随访52周后发现，相对于安慰剂组而言，恩格列净10 mg组（RR=0.77，P=0.001 4）及恩格列净25 mg组（RR=0.79，P=0.003 5）低血糖发生风险均有明显降低，且恩格列净组患者夜间低血糖发生率明显低于安慰剂组。值得注意的是，超低剂量恩格列净（2.5 mg）同样降低了成年T1DM患者低血糖发生风险（RR=0.85），这意味着恩格列净在成年T1DM患者中的应用剂量可能并不局限于说明书的推荐剂量。

虽然目前相关研究样本量偏小，但研究结果均明确提示SGLT2抑制剂并未增加成年T1DM患者低血糖和严重低血糖发生风险，这在临床试验结果的二次分析中得到了进一步证明[38]，而且对血糖明显降低的患者严重低血糖事件可能有进一步减少作用。

3.2 DKA DKA是T1DM患者在降糖治疗中严重的急性并发症之一，SGLT2抑制剂对成年T1DM患者DKA的影响是决定其在成年T1DM降糖治疗中获益与风险评估结果的关键。有研究认为SGLT2抑制剂不会增加DKA发生风险，如DEPICT-1研究中12例成年T1DM患者发生了DKA，但在试验组和安慰剂组之间DKA发生率并无有效差异[27]；研究人员认为导致DKA的最主要原因是遗漏胰岛素注射和胰岛素泵故障，而其中仅有1例DKA（发生在达格列净5 mg组）患者发病原因未能确认。这与伊格列净相关的研究结果是一致的[39]。

也有研究发现SGLT2抑制剂会增加DKA发生风险，如在DEPICT-2研究中，口服达格列净的成年T1DM患者DKA发生率明显高于安慰剂组，即在24周内达格列净5 mg组和达格列净10 mg组分别发生了7例（2.6%）和6例（2.2%）DKA，而安慰剂组为0例[27]。有研究表明SGLT2抑制剂虽降低了胰岛素用量但进一步增加了β-羟丁酸水平，虽增加了尿糖排泄但进一步降低了血糖，潜在地引起了胰高血糖素分泌增加，进而导致胰岛素/胰高血糖素比值下降，促进DKA的发生[40-42]。有关卡格列净的研究[22]以及EASE-2、EASE-3研究[25]结果均支持SGLT2抑制剂会增加DKA的发生风险（恩格列净10 mg组、25 mg组以及安慰剂组DKA发生率分别为4.3%、3.3%和1.2%），但是超低剂量的恩格列净（2.5 mg）例外（恩格列净2.5 mg组与安慰剂组DKA发生率分别为0.8%、1.2%），这说明减少SGLT2抑制剂剂量可降低DKA的发生风险，这或许可为平衡SGLT2抑制剂风险与获益提供启示。

血糖控制在参考范围内的糖尿病患者发生DKA的原因可能为DKA发生初期SGLT2抑制剂的降糖作用掩盖了“机体代偿性高血糖反应”，因此人们更不容易察觉DKA的发生[10]。一项描述性研究通过评估真实世界中SGLT2抑制剂在成年T1DM患者中的应用情况发现其相较于临床试验具有更高的DKA发生风险[43]，可能原因为该研究中的患者接受自我发现和预防DKA的训练不足等，同时该研究纳入的成年T1DM患者数量偏少，数据收集误差较大，因此研究结果需谨慎看待。

目前SGLT2抑制剂与DKA的关系尚不确定，但是多数研究（包括临床研究的二次分析结果）均提示SGLT2抑制剂可能会增加DKA的发生风险[38]。DKA的发生或许与SGLT2抑制剂的种类和剂量有关，但是具体机制尚不清楚。在遗漏胰岛素注射、胰岛素泵故障和伴有感染性疾病的情况下，以及在SGLT2抑制剂使用剂量增加时，DKA的发生风险可能会进一步增加，临床应用时应予以关注。提升成年T1DM患者对DKA的认识，以及培训T1DM患者对β-羟丁酸水平的监测将有助于及早发现和预防DKA，有助于减轻DKA的危害。

3.3 其他不良反应 SGLT2抑制剂的作用机制为抑制尿糖重吸收、增加尿糖浓度，促进葡萄糖经尿排泄，其常见的不良反应大多程度轻微。DEPICT-1、DEPICT-2、DEPICT-5研究中成年T1DM患者服用达格列净常见的不良反应有鼻咽炎（约14%）、上呼吸道感染（约5%）、尿路感染（4%～7%）、尿频（约8%）、口渴（约5%）、胃肠炎（约10%）、头痛（4%～8%）及背痛（约8%）等[26-27，29]，但这些不良反应大多轻微；急性肾损伤、骨折少见（均≤1%）；达格列净可增加患者生殖道感染率（2.6%～12.0%），且女性多于男性，但是在所有治疗组中均无严重生殖道感染病例报道[26]。EASE-2、EASE-3研究发现，恩格列净可增加成年T1DM患者生殖道感染（约14%）和脱水（约3.3%）发生率[25]，而尿路感染、急性肾损伤、骨折、肝脏不良事件发生率在试验组和对照组之间并无有效差异。

4 小结和展望

总体来说，目前研究证据表明SGLT2抑制剂有效降低了成年T1DM患者血糖却并不增加低血糖发生风险，在血糖明显降低的患者中可能会进一步降低其严重低血糖发生风险，减少胰岛素用量却获得更好的血糖控制效果。SGLT2抑制剂可改善HbA1c、TIR、体质量和血压，这对成年T1DM患者心血管预后有着积极的影响。SGLT2抑制剂降糖作用可能随着时间而减弱，最后趋于平衡，而对体质量的改善作用则有持续的趋势。成年T1DM患者长期使用胰岛素所带来的体质量和血压上升等不良反应，或许可在胰岛素用量减少后得到一定改善。

多数研究均提示SGLT2抑制剂可增加成年T1DM患者DKA的发生风险，但此结论尚有待进一步验证，不同种类的SGLT2抑制剂可能有不同的结果，尚需大样本量研究进一步证实。低于说明书推荐剂量的SGLT2抑制剂仍可改善成年T1DM患者血糖及体质量等指标，且伴随更低风险的不良反应，尤其是DKA的发生风险明显降低，这或许给寻找SGLT2抑制剂获益和风险平衡点找到了新方向。使用SGLT2抑制剂后发生的主要不良反应多数较轻微，在成年T1DM患者中耐受性良好，需要关注的是SGLT2抑制剂会增加成年T1DM患者生殖道感染和容量不足风险，对于女性患者和基础血压偏低的患者需特别留意。

目前关于SGLT2抑制剂是否适用于成年T1DM患者尚存在诸多问题待解决，如SGLT2抑制剂与DKA的关系及DKA发生机制如何？低剂量或推荐剂量SGLT2抑制剂是否对成年T1DM患者心血管结局有改善？不同肾功能对SGLT2抑制剂疗效的影响如何？目前SGLT2抑制剂辅助胰岛素治疗成年人T1DM的研究样本量普遍偏小、时间偏短，期待今后更多高质量、长时间临床试验的开展。

作者贡献：张瑜进行文章的构思与设计，文献/资料收集、整理，撰写论文；李志超、王伟文负责文章的可行性分析，论文的修订及文献资料补充；廖晓阳负责文章质量的控制及审校，对文章整体负责，监督管理；赵茜负责文章质量监督及英文的修订。

本文无利益冲突。