慢性阻塞性肺疾病相关性衰弱发病机制及营养干预的研究进展

陶阳，郭洪花，张彩虹

近年来，慢性阻塞性肺疾病（COPD）患病率和病死率逐年增高，即将成为全球第三大最常见的死亡原因[1]。COPD具有病程长、反复急性发作、呈进行性发展的特点，不仅严重影响患者身体健康和生存质量，高额的医疗费用也给患者及其家庭和社会带来沉重的经济负担[2]。随着对COPD的研究不断深入，越来越多的研究发现COPD患者常并发衰弱，而衰弱也会促进COPD的进一步恶化，且衰弱是一种老年人生理储备下降导致机体易损性增加、抗应激能力减退的非特异性状态，是导致COPD不良结局的独立危险因素[3]。本文对可能存在的COPD相关性衰弱发病机制及营养干预的研究进展进行综述，旨在为制定COPD相关性衰弱患者的营养干预方案提供参考。

1 COPD相关性衰弱的发病机制

COPD相关性衰弱的发生和发展是一个复杂的过程，可能涉及多个方面的因素，包括肠道微生物作用、炎性反应、氧化应激反应、信号通路调控、生长分化因子（GDF）调节作用等。

1.1 肠道微生物 肠道内存在大量的微生物，这些微生物对于维持体内健康和疾病的平衡至关重要。随着对衰弱发病机制的研究深入，越来越多的研究结果支持其可能存在着“内脏-肌肉轴”，即肠道菌群可能通过多种因素引发肌少症和身体衰弱[4-6]；其中一个因素可能与肠道微生物对于食欲的调节作用有关：多种肠道微生物的代谢物可能作为食欲的内分泌调节物，通过直接影响营养感知、食欲和饱足的调节系统来影响宿主的食欲和进食行为[7]，进而可能引发营养不良并导致肌少症和身体衰弱。另外，微生物群的代谢物短链脂肪酸（SCFA）可以激发线粒体的活性[8]，从而对骨骼肌细胞功能产生深远影响。研究发现，增强线粒体肌肉脂肪酸氧化可诱导骨骼肌向氧化表型重构[9]，而衰老的微生物群的SCFA产生减少可导致线粒体脂肪酸氧化能力下降，引起肌内脂肪沉积增加。肌内脂肪的蓄积促进骨骼肌胰岛素抵抗[10]，这一现象导致肌肉力量和质量下降，最终导致肌少症和身体衰弱。

有研究认为，COPD急性期由于缺氧会造成肠通透性增加，引发肠道菌群移位，肠道功能失调[11]，因此，很有可能通过潜在的微生物触发内脏-肌肉轴机制，从而引起衰弱。此外，COPD急性期并发的低氧血症及交感神经系统激活可能导致肠灌注改变，进而导致肠细胞缺氧、肠屏障受损，而受损的肠道黏膜可能会干扰营养物质的消化和吸收，导致营养不良并进一步演化为衰弱，且肠道菌群在受损内皮处随着血液循环进入全身各组织，极易引发全身的急性炎症，亦是COPD相关性衰弱发病的主要机制。由此可见，COPD伴随低氧血症极易引发其肠道内环境的失衡及功能紊乱，从而更容易通过潜在的内脏-肌肉轴机制引发衰弱，因此，关注COPD患者的胃肠功能，及时调节其肠道菌群失衡或将是改善COPD患者衰弱状态的一种全新视角。

1.2 炎性反应 COPD是一种常见的进行性气道、肺泡和微血管炎症性疾病[12]，多种炎性细胞和递质参与了这个复杂的肺部炎症过程。炎性细胞如巨噬细胞、中性粒细胞和淋巴细胞，炎性递质如细胞因子、趋化因子、生长因子和活性氧[13]与气道和肺实质的结构细胞相互作用，且肺部的炎性因子进入血液循环会引起血液中炎性因子水平升高，进一步造成全身性炎性反应[14]。这种持续的慢性炎症通常与衰老或与年龄有关的疾病相关，被认为是加速生物衰老的生物标志物。

研究认为，炎性因子直接或间接地通过其对肌肉骨骼代谢和内分泌系统的有害影响而导致衰弱[15-16]。炎症影响骨骼肌代谢的作用机制在于其破坏了内皮细胞的反应性和肌肉灌注，干扰了长支链氨基酸的摄取，而长支链氨基酸是肌肉能量和蛋白质合成代谢所必需的物质。此外，炎症与胰岛素样生长因子1（IGF-1）的合成和活性降低有关，而IGF-1是一种生长因子，对肌肉再生和肌肉完整性的维持至关重要。炎症通过多种方式作用于骨骼肌致使肌肉损伤，引起肌力和肌肉质量下降、下肢功能受损、活动能力降低，而这些因素皆是构成COPD患者发生衰弱的基础。由此可见，COPD患者常因炎性反应影响了骨骼肌细胞的正常代谢而导致肌肉质量下降、功能受损，从而促使衰弱发生，因此，或许可以尝试通过控制炎性反应来延缓COPD患者衰弱进程。

1.3 氧化应激反应 氧化应激反应是指体内氧化与抗氧化的平衡状态被打破，可导致活性氧（ROS）累积。自由基老化理论也被称为氧化应激老化理论，指随着时间的推移，积累的ROS诱导大分子氧化损伤，进而引起组织和器官功能的逐渐丧失[17]。因此，氧化应激与许多年龄相关的疾病有关，其中包括衰弱的产生。关于氧化应激反应引起衰弱的机制，有假说认为，氧化应激反应通过影响骨骼肌的功能和力量，进而引起衰弱，原因在于氧化应激反应有助于细胞内钙的增加，从而促进蛋白酶体活性增强，加速肌肉分解，影响骨骼肌的功能和机体活动量，进而引发衰弱[18]。氧化剂和抗氧化失衡广泛存在于COPD的各个阶段中。一些COPD患者吸入氧化剂的负担增加，加之气道各种炎症、免疫和上皮细胞产生的ROS数量增加，引起COPD患者氧化应激反应的增强[19]。有证据表明，COPD患者肺部和血液中的氧化剂和抗氧化剂之间存在不平衡[20]。一些研究已经证实氧化应激反应标志物广泛存在于COPD患者的肺泡上皮细胞分泌液，并在COPD患者中观察到许多抗氧化异常[19]。由此可见，COPD患者因为疾病的特殊性极易引起氧化与抗氧化失衡的应激状态，更容易引发衰弱，通过降低COPD患者氧化应激反应引起的损伤或许可以作为有效调节其衰弱状态的一种新途径。

1.4 磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路 COPD患者常存在肌肉功能障碍表现，既往研究发现肌肉功能障碍的主要原因在于炎症、氧化应激反应、营养不良、气体交换受损等，且除了上述因素，PI3K/Akt/mTOR信号通路在肌肉的生成过程中也发挥了重要作用，影响了骨骼肌的体积和肌力[21]。mTOR是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其参与细胞的生长、增殖、分化过程，并在其中发挥着重要调节作用[22]。PI3K和Akt是mTOR上游关键的信号物质，可以通过活化mTOR而激活一系列合成代谢并抑制分解代谢，从而对细胞生长进行调节[23]。PI3K/Akt/mTOR信号通路对细胞生长进行调控的主要方式之一是抑制分解代谢，如大分子蛋白的自噬以及mRNA的降解。PI3K/Akt/mTOR信号通路的激活与抑制细胞自噬的启动紧密相关[24]，而自噬引发的细胞程序性凋亡可能是骨骼肌体积以及质量下降的重要因素，并可能由此最终演化成肌少症。肌少症与身体机能低下密切相关，衰弱的许多临床表现可以用肌少症来解释，因此，PI3K/Akt/mTOR信号通路可能通过调控细胞的自噬而间接影响COPD患者衰弱的进展。

1.5 GDF调节作用 疲劳、乏力、活动能力下降作为衰弱的典型表现，在COPD患者中较为常见，而这种功能的降低是肌肉数量和肌肉氧化能力降低的结果，GDF在其中发挥了重要的调节作用。GDF15是一种应激性生长调节剂，COPD的系统特征包括炎症信号增强、氧化应激反应和缺氧均可以增加GDF15的表达。研究还发现，GDF15与COPD患者的肌肉质量相关，可促进患者体内的肌肉消耗，这一研究推论在小鼠中开展的相关研究得到一致的结果：研究人员在对有GDF15表达的小鼠胫前肌肉进行肌纤维大小测量后发现，GDF15使纤维直径显著减小，纤维分布向左偏移，说明GDF15表达引起了肌萎缩或抑制了肌肉再生[25]。肌肉萎缩造成的肌少症是衰弱发生的关键因素，因此，COPD患者GDF15的过度表达是引发衰弱的一个重要原因。除了GDF15，缺乏GDF11也可能是引起衰弱的一个关键因素，有研究表明GDF11在骨骼肌中高度表达，具有抗衰老、恢复活力、促进肌肉再生的作用，运动不足与COPD患者GDF11降低有关[26]。由此可见，GDF调节作用可能也是引起COPD相关性衰弱的一个关键因素，通过调节体内的GDF或许是将来预防COPD相关性衰弱的一个研究方向。

2 营养干预在改善COPD患者衰弱方面的应用展望

近年来，随着对衰弱患者的营养干预研究增多，关于营养干预对于衰弱的作用机制也逐渐得以揭示，但是专门针对COPD患者衰弱状态的干预研究较少，因此营养干预可能是未来针对COPD相关性衰弱患者的重要研究方向。

2.1 营养干预可在一定程度上改善胃肠道微生物构成 有研究报道，食用包括菊粉、低聚果糖在内的益生元成分饮食与肠道中有益细菌水平的增加之间存在密切联系，摄入的益生元在经过选择性发酵后可能会改变肠道菌群的组成和活性，从而给个人健康带来可能的好处[27-28]。研究表明，持续13周摄入益生元饮食可以有效降低衰弱水平，改善衰弱状态[29]。除了益生元成分饮食对于人体菌群具有正向的调节作用外，地中海饮食对于人体菌群的益处也得到了证实：GHOSH等[30]通过对5个欧洲国家612例老年受试者展开为期1年的地中海饮食干预，并对干预前后的菌群进行分析认为，坚持地中海饮食与特定的菌群改变有关，而且菌群的改变与降低衰弱和改善认知功能的几种标志物呈正相关，与包括C反应蛋白和白介素17在内的炎性标志物呈负相关。由此推测，通过改变膳食结构和饮食习惯，如长期摄入益生元或者富含蛋白质和维生素以多种蔬菜、水果、鱼类、各种豆类、谷物和橄榄油为主的地中海饮食，也许能有效改善COPD患者的肠道微生物环境，进而缓解COPD患者衰弱症状，因此，优化膳食结构可能会是一种改善COPD相关性衰弱的有效措施。

2.2 营养干预可减少促炎物质的合成 衰弱与血液中炎性标志物水平显著相关，营养干预可以调节体内炎症水平，从而影响衰弱的进展。n-3多不饱和脂肪酸（n-3PUFA）是一种来源于深海鱼类的活性物质。有研究者认为，n-3PUFA作为一种抗炎剂[31-32]，可对抗COPD引起的全身慢性炎症。研究发现，膳食中n-3PUFA可通过与n-6PUFA竞争同系的酶类进行代谢，从而抑制n-6PUFA代谢产物对于炎症的触发作用，这对降低炎性反应具有重要调节作用[33-34]。DE BATLLE等[35]对250例COPD患者进行的一项调查结果也验证了上述观点，该研究发现摄入包含n-3PUFA的饮食与COPD患者的全身炎症之间存在负相关，摄入较高的n-3PUFA可降低COPD患者血清炎性标志物之一的肿瘤坏死因子α（TNF-α）的水平。此外，n-3PUFA还可有效增强肌肉运动功能，降低衰弱发生风险。BROEKHUIZEN等[36]开展的一项干预研究表明采用由二十二碳六烯酸340 mg、二十碳五烯酸700 mg、α-亚麻酸1 200 mg 、γ-亚麻酸760 mg和硬脂酸400 mg组成的n-3PUFA营养补充剂可显著改善COPD患者的运动功能。因此，可考虑将包含上述成分的n-3PUFA营养补充剂纳入COPD相关性衰弱患者的饮食。除了不饱和脂肪酸，维生素D也有降低全身炎症的作用。目前，维生素D已被广泛应用于抗炎干预类研究中，但是针对不同的人群维生素D对于炎症的抑制作用不具有一致性，而且尚缺乏研究证明补充维生素D对于COPD患者衰弱的预防和治疗效果，有专家认为维生素D仅在缺乏时才可作为补充，不建议作为预防衰弱的常规补充剂[37]，因此，维生素D对于COPD相关性衰弱患者的疗效有待进一步探究。

2.3 营养干预可在一定程度上降低氧化应激反应造成的损伤 目前关于饮食调节衰老的机制研究仍相对不足，两者内在联系还存在许多不明确之处，但已有研究发现，饮食可调节体内的氧化应激水平，从而影响衰老的进程[38]。DRAGANIDIS等[39]开展的一项关于蛋白的研究发现乳清蛋白具有抗氧化作用，主要是因为其能增强还原型谷胱甘肽的可利用性和内源性抗氧化酶系统的活性。此外，袁仲飞等[40]开展的一项对于血液透析患者的营养干预试验发现，通过早期营养干预可以显著降低此类患者体内晚期氧化蛋白产物（AOPP）、红细胞丙二醛（MDA）水平。说明实施包括乳清蛋白在内的早期营养方案支持有利于提升机体抗氧化功能，减轻体内氧化应激反应对机体造成的损害，进而延缓衰弱的进程。此外，由于COPD是一种高代谢性疾病，患者在休息时仍伴有较高的能量消耗，营养补充常不足以供应消耗，易造成营养不良的表现，因此充足的蛋白质供应对于COPD患者尤为重要。有研究者建议营养不良或患有慢性疾病的老年人每天摄入蛋白质为1.2～1.5 g/kg[41]。由此，可继续探讨适用于COPD患者的推荐蛋白质剂量，且未来需要更多的干预性研究加以验证。

2.4 营养干预可以有效调控疲劳感 疲劳是体现老年人衰弱状态的重要表现之一，由于对疲劳病理生理机制的研究不足以及缺乏评估疲劳的金标准，因此临床实践中对疲劳的认识不足。最近研究发现，营养不足是引起疲劳的重要因素，当蛋白质和能量摄入不能满足个体需求时，机体储存的能量被分解代谢以提供能量，导致机体脂肪和肌肉的消耗，随之出现疲劳等症状[42]。但这并不意味着营养摄入越多越好，营养过剩也会产生不利影响，过度食用导致肥胖的食物也可能是导致疲劳的另一个因素，因为摄入高脂肪、高碳水化合物、高糖食物后，血液中胆囊收缩素（CCK）水平升高，而CCK是进食脂肪后释放的短期饱腹激素，可能通过调节睡眠结构引起疲劳感[43]。由此推测，COPD相关性衰弱患者可能不适宜进食高脂肪、高糖等热量过高的食物。关于哪些食物适合COPD伴衰弱患者，或许可以从一些针对睡眠障碍的人群试验中获得启示，有研究发现低蛋白饮食与失眠存在相关性，即饮食中蛋白质含量低于总热量的16%时会对睡眠质量产生不良影响[44]。相反，进食富含优质蛋白的鱼类、牛奶以及果蔬则可以起到促进睡眠的作用[43]，因此，或许尝试这些促进睡眠的食物会有助于减轻COPD患者的疲劳感，进而有效调节COPD患者的衰弱状态。

3 小结

综上所述，COPD因疾病的特殊性容易并发衰弱，目前研究表明，这种衰弱的发病机制可能与肠道菌群、炎性反应、氧化应激反应、信号通路、GDF调节作用等有关，而营养干预可调节患者胃肠道微生物环境、减轻炎性反应、降低氧化应激反应引起的损伤、改善患者的疲劳感，可能是预防和改善COPD患者衰弱状态的新思路。因此，针对目前COPD相关性衰弱患者营养干预研究仍相对不足且缺乏针对此类患者的有效干预措施现状，未来有必要对COPD相关性衰弱患者开展更为深入和针对性更强的营养干预研究，以为促进COPD患者的康复提供新的思路。

本文文献检索策略：

以“衰弱，衰老，虚弱，慢性阻塞性肺疾病，慢阻肺，肺气肿，营养”为中文关键词检索中国知网、万方数据知识服务平台、中国生物医学文献数据库，以“frail，frailty，prefrail，frail*，COPD，chronic obstructive pulmonary disease，chronic obstructive lung disease，chronic obsructive airway disease，nutrition，nutri*”为英文关键词检索PubMed，检索时间为2005年至2020年。

纳入标准：（1）与慢性阻塞性肺疾病（COPD）的发病机制及营养干预内容相关；（2）与衰弱的发病机制及营养干预内容相关。

排除标准：（1）与COPD、衰弱的发病机制及营养干预内容不符；（2）检索不到摘要或全文；（3）文献质量较低。

作者贡献：陶阳、郭洪花、张彩虹进行文章的构思与设计；陶阳进行文献/资料收集及整理，撰写论文；郭洪花进行论文的修订；郭洪花、张彩虹负责文章的质量控制及审校；张彩虹对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。