无症状感染者对COVID-19流行的影响及其防控措施研究

刘巧，刘珏，刘民

本文价值：

（1）研究无症状感染者，对控制COVID-19流行以及疾病谱有重要意义。在大规模筛查中发现并控制无症状感染者（包括持续无症状感染者和症状前感染者），可以阻止可能发生的疫情复燃；在队列研究中对持续性无症状感染者研究则可以帮助人们更好地认识COVID-19从无症状到死亡的疾病谱。目前不同研究中无症状感染者占比范围波动较大（1.0%～87.9%），且无症状感染者具有较高传染性。因此，针对无症状感染者的研究对早期发现感染者、控制COVID-19流行及其疾病谱有重要意义。（2）由于对SARS-CoV-2和COVID-19的认知不足，在无症状感染者的研究中，其定义并不一致，包括了持续无症状感染者和症状前感染者。因此，相关研究的结果并不一致。

2019年末至今，严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）引起的新型冠状病毒肺炎（COVID-19）已在全球范围大流行近一年，全球累计发病超过7 500万例、病死超过160万例［1］。COVID-19的流行情况在世界各国差异较大，美洲与欧洲地区的累积发病例数占全球的74.7%，累计死亡例数占全球的79.2%，最近一周的新发病例数与死亡例数占全球总新发病例数与死亡例数的88%与87%（截至2020-12-22）；而COVID-19在越南、中国、韩国、德国等国家的流行情况已被控制在较低水平［1-2］。世界各国对抗SARS-CoV-2的战役远没有结束，需要齐心协力将COVID-19疫情控制住。

为了控制COVID-19流行，各国采取了不同的防控策略。为了切断SARS-CoV-2传播途径，许多国家在一段时间内关闭学校和工作场所，并强制公众保持社交距离以减少病毒传播。从长远来看，这些措施是不可持续的，重新开放学校、恢复正常的工作和生活秩序成为必然，而恢复正常学习、工作及生活的一个重要挑战是无症状感染者的流行率，以及无症状感染者是否会加速病毒的社区传播［3］。本文针对无症状感染者在人群中的比例、无症状感染者在传播中的作用以及限制无症状感染者造成的病毒传播等方面的研究进展进行如下综述。

1 无症状感染者的定义与诊断

我国在《新型冠状病毒肺炎防控方案（第七版）》［4］中，将无症状感染者定义为呼吸道等标本SARSCoV-2病原学检测呈阳性，无相关临床表现，如发热、干咳、咽痛等可自我感知或可临床识别的症状与体征，且CT检查无COVID-19影像学特征者。我国的无症状感染者包括了无症状与症状前两部分，而WHO对无症状感染者的定义则明确区分了这两者［5］。有研究认为，尽管无症状与症状前感染者均无可自我感知的临床症状，且部分症状前感染者可以忍受一定程度的下呼吸道感染病变而不表现出任何症状，但可以利用CT影像学表现的异常程度进行区分［6］。

2 无症状感染者的比例

目前，无症状感染者的比例在不同研究中差异较大。2020年2月日本钻石公主号游轮上暴发的COVID-19中，确诊的634例SARS-CoV-2阳性患者中50%是无症状感染者［7］。比利时的一项大规模检测活动中，8 343例阳性患者中无症状感染者6 244例，占74.8%［8］。深圳对391例病例进行的回顾性队列研究中，25例（6%）患者无症状［9］。在纽约市针对入院分娩妇女的SARS-CoV-2检测中，33例患者SARS-CoV-2阳性，其中29例（87.9%）当时未表现出任何症状［10］。而在一项针对72 314例中国患者的大规模研究中，仅1%的患者为无症状感染者［11］。

MEYEROWITZ等［12］认为导致不同研究中无症状感染者比例差异如此巨大的原因主要有三个方面，首先，尚未制定统一的无症状感染者定义，这导致症状评估在不同地区及不同时期的研究之间有着较大差异。在早期对COVID-19的描述中可能遗漏了轻微或非典型症状。其次，在横断面研究或跟踪期较短的研究中，可能将症状前及症状后的个体均归类到无症状感染者中。第三，SARS-CoV-2抗体反应的时间、过程及持久性仍没有被掌握，因此在使用血清学调查估计无症状感染者的比例时，可能会有很大限制。但无论是无症状感染者还是症状前感染者均需要格外关注，因为其是各种公共场所（公共交通工具、超市、急诊室等）中的重要无声传播源［13］。

3 无症状感染者在SARS-CoV-2传播中的作用

SARS-CoV-2的无症状及症状前感染者可能是病毒传播的重要驱动力。症状前感染者的病毒载量与出现症状的患者相当，且在症状出现前的病毒脱落量最高，提示无症状及症状前感染者均具有较高传染性［14-15］；而无症状感染者传染性可能低于有症状的患者，SAYAMPANATHAN等［16］在新加坡对628例SARS-CoV-2阳性患者及3 790例密切接触者进行的队列研究显示，在调整了年龄、性别等混杂因素后，有症状患者所导致的密切接触者感染人数为无症状感染者的3.85倍，但无症状便意味着不会自我隔离或寻求救治，且他们可能会被医护人员忽略，从而在不知不觉中将病毒传播给他人。因此无症状感染者作为SARS-CoV-2的“储存库”，在SARS-CoV-2的社区传播中起重要作用。

据估计，所有SARS-CoV-2感染者中有30%～40%可能在14 d、甚至更长时间内无典型症状表现［17-18］。在 AL-QAHTANI等［19］对机场 188 例核酸检测阳性者的跟踪研究中，有24例患者直至体内病毒清除都未表现出COVID-19典型症状，且接受抗病毒治疗后的病毒清除时间要短于有症状的核酸检测阳性患者。2020年1月下旬，5例患者被确诊为COVID-19，在此之前，他们均未去过武汉，也未与除了1例来自武汉的无症状感染者之外的其他去过武汉的人接触过；时间序列表明，这5例患者感染的SARS-CoV-2可能均由无症状感染者传播［20］。更有案例显示无症状感染者在大型超级传播事件中具有重要作用，即病毒至少传播了两代［21］。PAN等［22］对一起家庭聚集性病例的研究发现，3例患者仅有1例出现临床症状，而另外2例患者仅核酸检测结果为阳性而无临床症状。这3例中的任何一例均可能是第一个被感染的人，随后将病毒传播给其他两名家庭成员。所以为了更好地预防及控制SARS-CoV-2的传播，应密切监测COVID-19患者的家庭成员以排除感染的可能性，即便他们没有任何症状也需要监测。

综上所述，发现、隔离、检测和治疗COVID-19患者，尤其是无症状感染者是切断SARS-CoV-2传播链的重要环节。我国对无症状感染者的管理策略为集中医学观察14 d，期间出现COVID-19相关临床症状和体征者转为确诊病例。集中医学观察满14 d且连续两次标本核酸检测呈阴性者（采样时间至少间隔24 h）可解除集中医学观察，核酸检测仍为阳性且无临床症状者需继续集中医学观察［23］。在常态化疫情防控下，无症状感染者的早期发现与管理具有重要意义，最近几次冷链从业人员SARS-CoV-2感染基本是无症状，他们又感染了密切接触者，所以对医务人员而言，了解无症状感染者在病毒传播中的作用具有重要意义。

4 限制无症状感染者的病毒传播

4.1 合理定义 自疫情暴发以来，人们对SARSCoV-2感染的临床表现的认知一直在更新。2020年1月，对中国COVID-19患者的首次大型描述性研究利用了医疗记录中的信息，最常见的症状为发热、咳嗽、疲劳和肌肉痛［24］。胃肠道症状、厌食、消化不良等在2020年3月被记录，这些症状可能在轻症患者中较为常见［25-26］。随着病例数及研究的不断增加，世界各国以及相关专业机构对于SARS-CoV-2感染的临床症状的了解也更加全面。WHO将发热和咳嗽列为最主要的症状，除此之外，全身无力或疲劳、头痛、肌痛、咽痛、鼻炎、呼吸困难、厌食或恶心呕吐、腹泻、精神状态改变、没有其他解释的无精症或味觉障碍等症状也被列为应考虑SARS-CoV-2感染的症状；欧洲疾病预防控制中心认为SARS-CoV-2感染症状应至少有咳嗽、发热、气促、突发嗅觉障碍或味觉障碍中的一个症状［27］；美国疾病预防控制中心则认为至少有发热、畏寒、僵硬、肌痛、头痛、喉咙痛、恶心或呕吐、腹泻、疲劳、鼻塞或流鼻涕中的两种症状，或咳嗽、气短、呼吸困难、新型嗅觉障碍、新型味觉障碍中的一种症状［28-29］；加拿大卫生和长期护理部则将SARS-CoV-2感染者可能出现的症状分为常见症状、其他症状以及非典型症状，归纳总结了最为全面的SARS-CoV-2感染症状［30］。

只有更好地掌握SARS-CoV-2感染后可能出现的各种症状，才能对无症状感染者做出合理的定义。同时，为了将无症状感染者与症状前、症状后感染者区分开，MEYEROWITZ等［12］提出了“持续性无症状感染者”的定义，用于指代那些在整个感染过程中都没有出现已知的SARS-CoV-2感染症状的患者。了解持续无症状感染者的规模和流行病学特征，对于更好地描述COVID-19严重程度谱、发病机制、传染性和免疫力，以及制定有效控制病毒传播的政策提供依据。

4.2 针对重点人群、地区的大规模筛检 对无症状感染者进行快速识别、报告、监测及流行病学跟踪非常重要。无症状与症状前感染者大多在以下三种情况下才有可能限制病毒的传播：因症状发作寻求医疗救治而被治疗、隔离；作为确诊患者的密切接触者被医学观察；大规模人群筛检为阳性后进一步检查［31］。美国疾病控制与预防中心估计，35%的SARS-CoV-2感染者是无症状的，而40%的病毒传播发生在症状出现之前［32］，因此应尽量避免第一种情况的发生，争取在症状前患者造成病毒传播前便将其隔离并治疗。对确诊患者密切接触者的医学观察能够及时确认这些密切接触者是否感染SARS-CoV-2，同时遏制他们传播病毒的可能性［33］。但在一些特殊案例中，如确诊患者曾在人群较密集的地方出现等情况，由于回忆偏移等原因，无法锁定所有密切接触者并对他们进行医学观察。在部分有条件的地区，可以利用充足的流调人员、完善的数据资源进行密切接触者的追踪，如韩国在疫情暴发时，部署了数百名流调人员，并使用包括信用卡、监控在内的数据源，以此完成了追踪工作［34］。除此之外，针对重点地区及人群的大规模筛检，也是控制无症状及症状前感染者病毒传播较为有力的措施。且随着部分国家疫情处于较平稳阶段，病毒检测也从诊断检测逐渐转向大规模筛检［35］。

利用简单易行的方法对重点地区、重点人群进行筛查，如优先筛查因需要恢复工作和生产而跨区域流动的人群，以防止输入病例的产生。此外，年龄似乎也是影响症状出现的因素［36］，TEHERÁN等［37］对哥伦比亚的SARS-CoV-2感染者的横断面研究发现，低于27岁的人群中无症状感染者的比例高于27岁以上人群。同时该年龄段人群由于工作、社交的需要，接触的人较为复杂，感染SARS-CoV-2的概率较大，再加之无症状感染的比例较大，因此可以将其作为重点人群进行筛检。

ZHOU等［38］的研究发现，无症状感染者的IgM、IgG抗体与有症状的患者之间的差异有统计学意义，因而IgM/IgG抗体测试的效价有助于筛查和识别无症状感染者。亦可以使用逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR）对重点地区进行SARS-CoV-2感染者筛检。RT-PCR在COVID-19疫情早期便可以用于检测患者是否感染SARS-CoV-2，但随着疫情扩大、感染人数增多，实验室用于RT-PCR的基础设施已捉襟见肘，部分地区甚至不堪重负［39］。LOHSE等［40］提出一种检测策略，用于应对需要筛查大量样本时的情况。在进行个体RT-PCR检测之前，先进行“样本池”的检测，只有当样本池的检测结果为阳性时，才开始对单个样本进行检测，从而大幅减少所需测试的样本数量。样本池的容量可以根据不同感染情况及基础设施限制进行调整和优化，通常来说，当每个样本池包含最多30个样本时，便可以提高现有设备和测试试剂的测试能力、同时能够保证诊断准确性。

嗅觉功能障碍在许多人群中被发现为SARSCoV-2感染的先兆症状［41-42］，甚至在康复患者中也有表现［43］。在早期，患者本人或许也无法认识到自己的嗅觉功能障碍。研究表明，COVID-19相关的嗅觉功能障碍，是由于患者嗅觉上皮细胞高表达SARS-CoV-2受体——血管紧张素转换酶2（ACE2）［44］。嗅觉上皮的呼吸道路径短于肺脏，首当其冲承受SARS-CoV-2的攻击［45］，因此可以利用嗅觉功能障碍，在患者表现出其他症状前，识别出无症状感染者。BHATTACHARJEE等［46］介绍了一种量化无症状感染者嗅觉缺陷的新工具，该工具耗时不到20 min，利用定制的十通道嗅觉计，评价指标结合了反映认知功能的嗅觉匹配能力和嗅觉阈值检测——这反映了外周感官和大脑中枢功能失调导致的嗅觉缺陷，该客观评估工具发现82%的无症状感染者有嗅觉缺陷，而主观评估中仅有15%的无症状感染者注意到嗅觉能力受损。虽然具有较高的灵敏度，但该工具也有一些局限性。十通道嗅觉计产生10种气味，每种气味具有3种程度，容易使受试者产生嗅觉疲劳；同时，年龄、性别、教育水平与生活经历也可能导致结果不准确。因此需要进一步的研究来优化这种方法，并验证其是否可以作为筛选出无症状感染者的新工具。

通过各种简便、快捷的方法大范围筛检重点人群、地区之后，应对筛检阳性者进行进一步检测以确定其是否为SARS-CoV-2感染者，以便后续治疗。值得注意的是，在ZHOU等［38］的研究中，对所有经治疗的无症状感染者随访了21 d，患者的RT-PCR检测结果均为阴性，但多数患者的IgM抗体仍为阳性，表明这些人仍然携带SARS-CoV-2，这也意味着存在传播的风险，因此在治疗结束后，患者也应继续与他人保持社交距离，进行坚持戴口罩等个人防护措施，直至将传染的风险降为零。

5 总结与展望

COVID-19疫情伊始至今已近一年，世界各国也在不同程度上对疫情进行控制。大范围的检测、对SARS-CoV-2感染者密切接触者的追踪及隔离观察、对SARS-CoV-2感染者的及时治疗，是迅速控制疫情的成功经验［34，47］。针对无症状感染者的控制策略还有许多科学问题亟待解决，如无症状感染者在不同地区、不同人群、不同流行状态下的传播作用？无症状感染者如何“引暴”聚集性疫情？这些问题均将随着各国科学家与公共卫生专家的共同努力逐渐被认知、被攻破。

作者贡献：刘珏、刘民进行文章的构思与设计、文章的质量控制及审校并对文章负责；刘巧进行资料收集整理、撰写论文。

本文无利益冲突。