连续性肾脏替代治疗外源性胰岛素抗体综合征合并糖尿病酮症酸中毒一例报道

樊雅晴，金秀平

外源性胰岛素抵抗首先由BERSON等［1］提出，临床超敏反应和胰岛素抵抗与接受外源性动物胰岛素患者体内产生的胰岛素抗体（insulin antibodies，IAB）有关。IAB与外源性胰岛素结合，诱导产生免疫性胰岛素抵抗从而导致餐后血糖峰值升高，但该结合是可逆的，由于夜间患者躯体pH值变化，被结合的胰岛素会发生解离使游离胰岛素增加，从而导致夜间低血糖［2-5］。本例患者出现外源性胰岛素与IAB持续结合，进而发生外源性胰岛素抗体综合征（exogenous insulin autoimmune syndrome，EIAS）合并严重糖尿病酮症酸中毒且持续处于高血糖状态。目前对于EIAS合并严重糖尿病酮症酸中毒患者的治疗，多采用更换胰岛素制剂，使用糖皮质激素、免疫抑制剂和血浆置换等方式［6］，采用连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）的案例鲜少报道。患者对本报道知情并签署知情同意书。

1 病例简介

患者，女，62岁，因“口渴、多饮、多尿、乏力17年，发热10 d”于2009-05-25入住华北理工大学附属医院。1992年，患者无明显诱因出现口渴、多饮、多尿、乏力，血糖8.4 mmol/L，诊断为2型糖尿病，故口服降糖药物（具体药物及剂量不详）以降血糖；2005年4月改用精蛋白生物合成人胰岛素注射液（诺和灵30R）〔生产厂家：诺和诺德（中国）制药有限公司，规格：3 ml∶ 300 U〕早 14～20 U、晚 10～20 U，餐前皮下注射，血糖控制效果尚可。2009-05-25，患者因“发热10 d”住院。既往有青霉素、头孢类、喹诺酮类过敏史，否认特殊用药史（如巯基类、卡托普利等），无自身免疫性疾病史，近期体质量未下降，否认黑棘皮病、高雄激素血症病史。查体：身高160 cm，体质量65 kg，体温37.2～39.2 ℃，血压 114/70 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），咽部充血，扁桃体Ⅱ度肿大；监测餐前血糖8.0 mmol/L左右，餐后2 h血糖15.8 mmol/L，糖化血红蛋白（HbA1c）8.19%，红细胞沉降率123 mm/1 h，肺炎支原体IgM抗体阳性，血培养无细菌生长，抗核抗体系列阴性，军团菌抗体阴性；胸部电子计算机断层扫描（CT）示：右肺上叶结核，部分纤维化。入院后给予门冬胰岛素30注射液（诺和锐30）〔生产厂家：诺和诺德（中国）制药有限公司，规格：100 U/ml〕早 16 U、中 10 U、晚 14 U，餐前皮下注射，同时进行常规抗感染、抗结核治疗。20 d后，患者体温恢复正常，空腹血糖控制在5.0～8.0 mmol/L。2009-06-15，患者出现全身皮疹伴有瘙痒（未予以药物处理）。2009-06-18，即退热后第3天，患者午餐前血糖高达22.5 mmol/L，次日晨起7：00患者嗜睡，查体：体温36.5 ℃，脉搏 120 次 /min，呼吸 30 次 /min，血压 100/50 mm Hg；末梢血糖＞33.3 mmol/L，静脉血糖42.6 mmol/L；动脉血气分析：pH 6.820， 剩 余 碱（base excess，BE）-28.4 mmol/L，K+5.9 mmol/L，Na+135 mmol/L，乳酸 1.7 mmol/L；尿酮体 2+；肝、肾功能正常，心肌酶正常。综合诊断为EIAS合并糖尿病酮症酸中毒，患者的治疗过程见表1。治疗过程中患者的静脉IAB变化为：2005-04-12，IAB阴性；2009-06-19至2009-07-02，阳性；2009-08-06，阴性。见表2。本例患者最终随访至 2014-08-06，皮下注射优泌林 R 30～40 U/d，3次 /d，每次具体用量不定，晨起空腹血糖波动于7 mmol/L（患者具体的预后效果）。

2 讨论

1956年首次有报道提出在使用胰岛素治疗糖尿病患者中出现IAB［1，7］。有研究发现，在95%以上用牛和猪胰岛素治疗的患者中可检测到IAB［8］。近年来，由于胰岛素纯度的提高和人类胰岛素和胰岛素类似物的引入，胰岛素治疗患者的胰岛素抵抗患病率有所降低［9］。IAB分为两个群体：低亲和性/高容量和高亲和性/低容量。前者通常存在于胰岛素自身免疫综合征（insulin autoimmune syndrome，IAS）患者中，导致餐后高血糖和夜间低血糖；而后者与EIAS有关，通常伴有严重的胰岛素抵抗［10］。本例患者在使用门冬胰岛素30注射液24 d后出现糖尿病酮症酸中毒合并持续血糖升高，检查发现其胰岛素水平升高，并与C肽水平不匹配，改用胰岛素注射液后血糖仍未下降，考虑存在胰岛素抵抗，且检查发现IAB强阳性，故诊断为EIAS。对于外源性胰岛素诱导的EIAS表现为胰岛素抵抗及持续血糖升高的病例国内外鲜有报道。大多数外源性胰岛素诱导的EIAS经过调整饮食、停用诱发药物或使用糖皮质激素得到改善，不易缓解者在应用免疫抑制剂、血浆置换后症状亦可改善［11-14］。CHEN等［15］报道了2例由门冬胰岛素30诱发的EIAS患者，均为2型糖尿病，在改为阿卡波糖加用醋酸泼尼松后，症状明显改善。SAXON等［16］报道了第1例利用利妥昔单抗和连续血糖监测成功治疗由IAS引起危及生命的低血糖患者。KOYAMA等［17］报道了1例由外源性人胰岛素诱导的胰岛素抵抗引起的低血糖和高血糖症状患者，使用双重过滤血浆置换术和泼尼松龙后取得了良好效果。

本例患者无含巯基药物应用史，更换门冬胰岛素30注射液24 d后出现明显的胰岛素抵抗和难以纠正的酮症酸中毒，且胰岛素及胰岛素自身抗体（insulin antoantibody，IAA）水平明显升高，推测外源性胰岛素诱发EIAS的可能性大。故本例患者治疗时，首先更换胰岛素制剂，但血糖仍难以控制同时合并严重酮症酸中毒，且血清IAB强阳性，甚至6 h后突发心脏骤停；心脏复跳后为纠正酸中毒和高血糖，予以CRRT，诺和灵R泵入速度从45 U/h调整至70 U/h。该患者在CRRT同时，仍存在高血糖和酮症酸中毒；考虑胰岛素抵抗，给予静脉滴注氢化可的松注射液200 mg，以抑制抗体产生。在持续CRRT 19 h后，酸中毒得到纠正，血糖水平逐渐降至9.7 mmol/L，遂停止CRRT；但10 h后血糖再次升至≥33.3 mmol/L，提示仅糖皮质激素难以抑制IAB产生，再次进行CRRT 44 h，血糖控制在5.9～9.2 mmol/L；此后持续静脉泵入优泌林R，泵速从90 U/h逐渐调整至17 U/h，同时静脉注射甲泼尼龙抑制IAB生成。患者出院后停用甲泼尼龙，继续使用优泌林R早12 U、中8 U、晚8 U，餐前皮下注射，以降血糖。

本文提示，在临床上，EIAS合并糖尿病酮症酸中毒患者使用糖皮质激素及增加胰岛素剂量不能改变其酸中毒和高血糖症状时，宜及早采用CRRT，避免不良预后的发生。

作者贡献：樊雅晴进行论文撰写；樊雅晴、金秀平进行文章的构思与设计、可行性分析，文献/资料收集与整理，论文的修订，并负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。