促甲状腺激素抑制治疗可能影响骨骼健康，分化型甲状腺癌该如何科学管理？

孙磊，李梅

专家说：

分化型甲状腺癌是患病率最高的甲状腺癌，术后应用促甲状腺激素（TSH）抑制治疗以降低肿瘤复发风险已成为国内外共识。近年来，长期TSH抑制治疗在骨骼及心脏等方面的不良反应越来越被重视，为了提高治疗的获益与风险比，TSH抑制治疗的目标值逐渐发生变化。我们建议综合评估分化型甲状腺癌复发风险及TSH抑制治疗的不良反应风险，制定个体化的TSH抑制治疗目标。对于肿瘤复发中高危者，初始TSH水平应控制在0.1 mU/L以下，低危患者初始TSH控制在0.1～0.5 mU/L为宜，肿瘤复发低危且具有TSH抑制治疗不良反应高风险的患者，建议TSH水平控制在参考范围下限即可。此外，在TSH抑制治疗时，建议定期监测骨转换生化指标、25-羟维生素D〔25-（OH）D〕水平和骨密度，建议患者保持健康的生活方式，适量补充钙剂与维生素D，以保持骨骼健康。一旦患者出现骨量减少、骨质疏松，甚至骨质疏松性骨折，建议进一步联合使用强有效的抗骨质疏松治疗药物，如双膦酸盐、雌激素等骨吸收抑制剂，以增加患者骨密度、降低骨折风险，提高患者的远期生活质量。

甲状腺癌是最常见的恶性肿瘤之一，据全球癌症数据统计报告显示，2018年甲状腺癌发病率在所有癌症中居第九位［1］。近年来我国甲状腺癌患病率明显升高，病死率也有所增加［2］。女性甲状腺癌患病率高于男性，在我国女性常见肿瘤中位居第四，仅次于乳腺癌、肺癌与结直肠癌［3］。依据起源与分化差异，甲状腺癌分为甲状腺乳头状癌、滤泡状癌、髓样癌及未分化癌，其中甲状腺乳头状癌与滤泡状癌合称分化型甲状腺癌（DTC），其患病率最高，预后相对较好［4］。多国甲状腺癌诊疗指南均推荐给予DTC患者术后促甲状腺激素（TSH）抑制治疗［4-6］。TSH由腺垂体分泌，具有促进甲状腺滤泡细胞增殖和甲状腺激素（TH）合成与分泌的作用。DTC患者在甲状腺切除术后，通过服用超生理量TH，使机体处于亚临床甲状腺功能亢进状态，负反馈减少促甲状腺激素释放激素（TRH）与TSH分泌，减少甲状腺滤泡细胞增殖，从而减少DTC复发和转移风险［7］。然而，长期TSH抑制治疗的潜在风险近年来备受关注，其对心血管、骨骼等的不良反应逐渐受到重视［7］。为提高临床医生对DTC患者骨健康的认识及管理水平，本文分析长期TSH抑制治疗对DTC患者骨骼健康的潜在影响及其机制，阐明如何评估患者的骨代谢情况，如何酌情给予患者骨保护治疗，以期使DTC患者从TSH抑制治疗中获益，并减少治疗的不良影响。

1 长期TSH抑制治疗对骨骼有哪些影响？

长期TSH抑制治疗有助于减少DTC复发和转移风险，但补充超生理量TH可能对骨骼产生不利影响，包括加快骨转换、降低骨密度、增加骨质疏松及骨折风险，其在绝经后女性与老年人中尤为明显［8-13］。一项研究纳入771例DTC患者，平均随访6.5年，将患者分为TSH抑制组（中位TSH≤0.4 mU/L）和非抑制组（中位TSH＞0.4 mU/L），结果TSH抑制组患骨质疏松风险是非抑制组的3.5倍［14］。LEE等［12］对多项TSH抑制治疗与骨折相关性的研究进行分析，发现TSH抑制治疗增加骨质疏松性骨折风险。2015年一项包含7万余人的荟萃分析表明，亚临床甲状腺功能亢进（TSH＜0.45 mU/L）与髋部骨折相关［10］。还有研究发现在甲状腺功能正常人群中，相对低的TSH水平和相对高的游离甲状腺素（FT4）水平与骨质疏松及髋部骨折相关［15-16］。另有研究显示TSH抑制时间越长，髋关节骨密度下降越明显［17］。可见，长期TSH抑制治疗具有增加骨质疏松和骨折风险的潜在不利影响。

骨质疏松症是以骨微结构受损、骨强度下降，导致骨折风险增加为特点的疾病。骨质疏松性骨折可能引发急性心脑血管不良事件、肺炎、压疮等，导致活动能力下降，严重影响患者生活质量，甚至缩短患者寿命。因此，关注接受TSH抑制治疗DTC患者的骨骼健康，具有重要临床意义。

2 TSH抑制治疗对骨骼产生不利影响的机制

以往认为TSH抑制治疗对骨骼的影响主要源于过多TH补充，近期研究表明TSH对骨骼代谢具有直接调控作用，TSH抑制治疗对骨骼产生不利影响的机制包括以下两方面。

2.1 TH对骨骼的作用 TH对于骨骼生长和骨量维持具有重要作用。儿童期TH过多会导致骨骼线性生长加快、骨龄提前、颅缝早闭，成年期TH过多会引起高骨转换、骨丢失加快、骨密度下降、骨折风险增加［18］。TH对骨骼的影响通过TH受体（TR）实现，这是一种核受体，骨组织中TRα1数量较多，是TH作用于骨骼的主要受体［18］。TH能促进成骨细胞增殖与分化，促进骨基质蛋白形成和矿化，增强甲状旁腺激素对成骨细胞的作用。TH对破骨细胞也有影响，TH一方面通过增加成骨细胞表达RANKL，抑制护骨素产生，导致破骨细胞数量和活性增加；另一方面TH可直接增加破骨细胞活性，促进骨吸收，引起高骨转换型骨质疏松［18］。另外，TH水平过高将导致机体代谢率升高，尿钙排泄增加，为维持血钙稳定，骨吸收将代偿性增强［19］。过多的TH会抑制TSH分泌，减弱TSH的骨保护作用。

2.2 TSH对骨骼的作用 近年研究发现TSH对骨骼具有重要的直接调控作用。2003年ABE等［20］首次发现TSH受体编码基因敲除小鼠的骨吸收与骨形成均加快，呈高骨转换型骨质疏松，补充TH后也不能恢复骨密度，表明TSH对骨骼具有不依赖于TH的直接保护作用。TSH受体属于G蛋白偶联受体家族，在成骨细胞与破骨细胞前体均表达。TSH与受体结合后，抑制核因子κB（NF-κB）与c-jun信号通路，抑制骨吸收［21］。TSH还能激活Wnt信号通路直接促进骨形成，并促进护骨素合成，抑制破骨细胞形成［22］。TSH抑制治疗时TSH水平明显降低，将导致骨吸收增加、骨形成下降，加重骨丢失。

3 如何监测接受TSH抑制治疗DTC患者的骨骼健康？

建议重视长期TSH抑制治疗对DTC患者骨骼的不利影响，了解患者是否有骨痛、身高变矮、轻微外力下骨折等临床症状，定期监测骨代谢指标、骨密度、骨骼X线片和骨折风险，为骨质疏松症防治奠定基础。不同患者接受TSH抑制治疗致骨质疏松的风险存在差异［23］，对绝经后女性或老年男性患者，尤其要重视该治疗对患者骨骼的潜在不利影响，应定期进行相关生化指标及骨量的检测。

3.1 骨代谢生化指标检查 首先建议患者完成基本的血清钙、磷、25-羟维生素D〔25-（OH）D〕、甲状旁腺激素监测，了解是否存在维生素D缺乏、甲状旁腺功能是否正常。血清25-（OH）D水平是评估维生素D营养状况的主要指标，维生素D营养状况判断标准：血清25-（OH）D水平＞30 μg/L，为维生素D充足；25-（OH）D水平为20～30 μg/L，为维生素D不足；25-（OH）D水平＜20 μg/L，为维生素D缺乏［24］。建议完成骨转换生化指标检查，包括骨组织分解与合成代谢的中间产物或酶类，即骨形成标志物与骨吸收标志物，具体项目参阅《原发性骨质疏松症诊疗指南（2017）》［25］，其能够早期反映患者是否存在骨丢失加快，预测骨量变化趋势，建议尽早进行检测。但骨代谢生化指标不能直接与骨量变化挂钩，主要用于帮助判断骨质疏松类型及病因。

3.2 骨密度测量 骨密度能反映骨量，部分反映骨强度，其变化较慢，建议开始TSH抑制治疗时及此后每1～2年进行测量。目前双能X线吸收仪（DXA）测量的骨密度是公认的骨质疏松症诊断金标准，参考《原发性骨质疏松症诊疗指南（2017）》［25］中的诊断标准：50岁以上男性或绝经后女性符合以下三条之一，即可诊断骨质疏松症：（1）髋部或椎体脆性骨折；（2）DXA测量的中轴骨骨密度或桡骨远端1/3骨密度的T-值≤-2.5；（3）骨密度测量符合骨量减少（-2.5＜T-值＜-1.0）+肱骨近端、骨盆或前臂远端发生脆性骨折。对于绝经前女性或50岁以下男性，建议依据骨密度测量的Z值，Z值低于-2.0诊断为低骨量［25］。如无条件行DXA骨密度测量，骨骼X线检查是简单的定性检查方法，有经验的放射科医生可做出骨质疏松症的诊断。但骨密度测量的自身局限性是只能反映检测时的骨量，不能预测未来的骨量变化。

3.3 骨折风险评估 骨骼健康管理的重要目标是降低骨折风险，世界卫生组织建立了骨折风险评估工具（FRAX®），依据患者临床危险因素及股骨颈骨密度建立模型，可预测未来10年患者发生骨质疏松性骨折的风险，如 FRAX®计算的未来10年髋部骨折发生概率≥3%或任何主要骨质疏松性骨折发生概率≥20%，提示患者应接受强有效的抗骨质疏松药物治疗［25］。然而，中国的FRAX®软件可能低估了骨折风险，且所包括的骨折危险因素尚不全面，未来需对计算软件进行调整。

3.4 骨折影像学检查 结合临床表现，对怀疑骨质疏松症和骨折的患者，建议行骨骼X线检查。CT检查可反映微小骨折，MRI可反映软组织病变，这两者可对X线检查进行补充。研究显示，接受TSH抑制治疗的患者髋部骨密度降低及骨折风险较椎体更显著［12，17］，临床医生要警惕患者髋部骨折的发生。

4 如何减少TSH抑制治疗对患者骨骼的不利影响？

建议充分权衡TSH抑制治疗的获益与风险，结合DTC复发风险、TSH治疗反应和不良反应风险，制定个体化的TSH控制目标［26］。2012年甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南提出基于上述因素的TSH控制目标，推荐对于DTC复发中高风险者，初始TSH应控制在低于0.1 mU/L，而低危患者初始TSH只需控制在0.1～0.5 mU/L，若同时合并TSH抑制治疗不良反应高风险，TSH目标为参考范围下限［27］。由于近年来甲状腺微小癌比例逐渐增加，这类患者需避免TSH过度抑制［28］。对于初始评为高危，但治疗反应满意者，TSH抑制程度可根据病情降低［4］。老年人及绝经后妇女为容易出现骨骼治疗不良反应的人群，其TSH抑制度应酌情降低，以减少治疗的潜在风险［27，29］。

对于接受TSH抑制治疗者，建议行有利于骨健康的生活方式，予骨健康基本补充剂，以减少骨丢失率。对于合并骨量减少、骨质疏松、具有骨折高风险或已发生脆性骨折的患者，建议加用强有效的抗骨质疏松药物联合治疗。

4.1 生活方式干预 饮食建议摄入富含钙的食物。适当运动，尤其有氧运动和阻抗运动，有助于增加肌肉量和肌力，促进骨骼合成代谢，改善身体协调能力，降低跌倒风险。此外，保证充足日晒有利于皮肤合成维生素D。可积极开展相关研究，探究生活方式干预能否增加长期TSH抑制治疗患者的骨密度，防治骨质疏松症。

4.2 骨健康基本补充剂 骨健康基本补充剂包括钙剂和维生素D。KUNG等［30］对接受TSH抑制治疗1年以上的绝经后DTC患者行骨量监测2年，结果显示每日补充1 000 mg钙组骨量稳定，而安慰剂组骨量明显下降。营养调查显示我国居民平均每人钙摄入量低于400 mg/d，因此建议DTC患者补充钙500～600 mg/d。维生素D能够促进肠道对钙的吸收及骨矿化，抑制甲状旁腺素释放，减少骨丢失。维生素D制剂包括普通和活性维生素D。普通维生素D是骨骼基本营养补充剂，是纠正维生素D缺乏的基本药物，建议DTC患者定期检测血清25-（OH）D水平以调整维生素D剂量［24］。活性维生素D可直接发挥作用，属于骨质疏松症治疗药物，更适用于维生素D合成、活化能力下降的老年人，或合并慢性肝肾疾病者。

4.3 抗骨质疏松药物 TSH抑制治疗患者如合并骨量减少、骨质疏松、高骨折风险或已发生非暴力性骨折，建议在钙和维生素D基础上，联合使用更有效的抗骨质疏松药物，主要包括骨吸收抑制剂和骨形成促进剂两大类。由于TSH抑制治疗主要引起高骨转换型骨质疏松，因此，建议首选双膦酸盐、地舒单抗等骨吸收抑制剂，骨形成促进剂是否同样有效，尚需开展大样本前瞻性研究［31］。

4.3.1 双膦酸盐类 双膦酸盐类是临床应用最为广泛的抗骨质疏松药物，能特异结合到骨重建活跃的骨表面，抑制破骨细胞活性，减少骨丢失，增加骨密度，主要包括阿仑膦酸钠、唑来膦酸、利塞膦酸钠、伊班膦酸钠等。ROSEN等［32］观察接受TSH抑制治疗6个月以上的男性和绝经前女性，显示每3个月静脉滴注30 mg帕米膦酸钠治疗，患者腰椎及股骨近端骨密度较安慰剂组均显著增加。PANICO等［33］纳入TSH抑制治疗的绝经后骨质疏松症女性，将其分为TSH抑制治疗3年、6年、9年组，以及未接受激素治疗的对照组，所有患者予阿仑膦酸钠治疗2年，辅以钙剂、维生素D补充，结果表明第1组BMD升高7.80%（与对照组相近），第2组和第3组骨密度分别升高4.60%和0.86%，提示接受TSH抑制治疗时间越长，骨质疏松症治疗越困难。

4.3.2 雌激素替代疗法 接受TSH抑制治疗的绝经后女性更易罹患骨质疏松症［34］。雌激素能够抑制破骨细胞形成，减少骨丢失、降低骨折风险［35］。研究显示老年女性长期使用过量TH会导致骨密度下降，若同时补充雌激素治疗，骨密度明显高于只服用TH者［36］。由于长期绝经激素治疗可能潜在增加子宫内膜癌、乳腺癌及静脉血栓风险，建议在医生的监测与指导下使用［25］。另外，对于接受TSH抑制治疗的绝经后女性群体补充多大剂量的雌激素，能同时达到维持骨量、降低骨折风险并尽可能规避其不良反应风险的效果，仍是值得探讨的问题。

4.3.3 单克隆抗体 NF-κB受体活化因子配体的单克隆抗体属于靶向抑制骨吸收的药物，目前主要有地舒单抗（denosumab），其特异性抑制骨吸收、增加骨密度。此药物已被我国食品药品监督管理总局批准用于治疗高骨折风险的绝经后女性骨质疏松症，有助于增加骨密度、降低骨折风险。一项研究评价地舒单抗对绝经后女性骨质疏松症的有效性，结果显示与安慰剂组相比，其治疗3年新发脊柱骨折和髋部骨折率分别降低了68%和40%［37］。地舒单抗较双膦酸盐类能够更有效地抑制骨丢失，增加骨密度［38］，因其对DTC合并的骨质疏松症可能有效，未来值得开展大样本前瞻性研究，评估地舒单抗对接受TSH抑制治疗的骨质疏松症患者的疗效。

4.3.4 降钙素 降钙素能够轻度减少破骨细胞活性和数量，降低骨丢失率，缓解骨痛。然而，对接受TSH抑制治疗的绝经后女性，在补充充足钙剂基础上加用降钙素，未见骨骼额外获益［30］。建议降钙素主要用于减轻骨痛，疗程不超过3～6个月。抗骨质疏松其他药物还包括选择性雌激素受体调节剂类、甲状旁腺激素类似物、维生素K等［25］，其对TSH抑制治疗继发的骨质疏松症是否有效，有待开展临床研究。

综上所述，DTC患者术后长期TSH抑制治疗可能加快骨丢失，增加骨质疏松和骨折风险，其在绝经后女性和老年人中尤为明显。建议重视长期TSH抑制治疗对骨骼的潜在不利影响，个体化调整治疗方案，监测骨转换生化指标、骨密度、骨折风险、骨影像学。建议患者保持健康生活方式，补充钙剂与维生素D，必要时联合使用强有效的抗骨质疏松药物，以增加骨密度、降低骨折风险。目前，已有较多研究显示钙剂与维生素D、双膦酸盐、雌激素对于接受TSH抑制治疗的DTC患者有骨骼保护作用，但地舒单抗、降钙素及其他抗骨质疏松药物是否同样有效，今后尚需开展大样本前瞻性研究。

作者贡献：孙磊、李梅负责文章的设计、构思；孙磊负责文献收集、整理，撰写论文；李梅负责文章的修改、指导、质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。