孟布酮合成工艺研究

陈晓涛

（青岛泰诺信科技有限公司，山东 青岛 266043）

孟布酮英文名menbutone，化学名为3-(4’-甲氧基萘甲酰基)丙酸，结构式为：

孟布酮是1965年于德国批准上市的原料药及制剂，1996年被欧洲兽药产品委员会批准为动物专用利胆药。作为兽用利胆剂，孟布酮具有刺激胃肠道分泌胃液、胰液和胆汁的作用，能显著增加胃蛋白酶、胰酶和胆酸盐的分泌量，促进胃肠内食物的消化与吸收，改善和恢复肝脏功能代谢。由于其作用温和、安全，对动物的中枢神经系统、呼吸系统、心血管系统、泌尿系统和生殖系统无明显的不良影响，可适用于牛、羊、猪和犬等动物的消化不良、厌食、便秘、毒血症，以及肝脏和胰腺功能不全所致的消化机能障碍等，治疗效果较好，在兽医临床上有较广泛的应用前景[1-3]。

迄今对孟布酮合成工艺的报道很少。在公开的合成工艺中，甲基化试剂使用的均是剧毒类的硫酸二甲酯，使用中稍有不慎，就会给人体皮肤和内脏造成很大伤害，给环境造成极大的污染。同时，在合成过程中需使用大量的无机强碱，生成大量的无机盐，会严重腐蚀设备，增加产品纯化的难度[4-5]。

本文以1-萘酚为初始原料，以环境友好、低毒的碳酸二甲酯为甲基化试剂，考察了相转移催化剂种类、甲基化反应温度和傅克酰基化溶剂对反应过程的影响，优化了孟布酮的合成工艺。所得的原药产品纯度大于99.5%，总收率达 72.2%。该方法具有低毒、安全、低耗、低成本等优点，适合规模化制备。

1 实验材料和方法

1.1 仪器和试剂

仪器：RE-52C型高效旋转蒸发仪，GS-2型恒温加热磁力搅拌器，冷凝反应装置，101A-2型数显可控烘箱，IR-435型岛津高效夜相色谱分析仪，AVANCE500MHz型BRUKER核磁共振仪，MP-500型Yanaco熔点仪，SHZ-D型循环水式真空泵，机械搅拌装置等。

试剂：碳酸二甲酯(工业品，98%)，1-萘酚(工业品，98%)，四丁基溴化铵 (化学纯，99%)，丁二酸酐(化学纯，99%)，碳酸钾 (化学纯，98%)，无水三氯化铝 (化学纯，98%)，盐酸 (化学纯，36.5%)，二氯甲烷(化学纯，98%)，无水乙醇 (化学纯，98%)。

1.2 反应路线

以1-萘酚为原料，经甲基化反应和傅克酰基化反应的合成路线见图1。

图1 孟布酮的合成路线

1.3 实验方法[6-7]

1.3.1 1-甲氧基萘的制备

向250mL三口烧瓶中，依次加入7.22g的1-萘酚、75mL的碳酸二甲酯、0.75g 的四丁基溴化铵、8.3g的碳酸钾，搅拌升温至120～125℃，保温反应18～24h，TLC跟踪检测至1-萘酚反应完全。反应结束后，减压蒸馏出过量的碳酸二甲酯，降温后，加入5%盐酸溶液调节pH=3～4，用100mL二氯乙烷萃取，0.8g无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩后得1-甲氧基萘，收率85.0%，纯度99.56%。

1.3.2 孟布酮的制备

向500mL三口烧瓶中，依次加入15.8g的1-甲氧基萘、10.5g的丁二酸酐、200mL二氯甲烷，降温至0～5℃，分3批加入15.0g无水三氯化铝，加完后升温至 30～35℃，保温反应 8～10h，TLC 跟踪检测至1-甲氧基萘反应完全。反应结束后，将反应液倒入600g冰水中，搅拌反应1h，抽滤，得粗品。用25%乙醇100mL重结晶2次，得孟布酮成品，总收率为84.95%，纯度为99.60%。熔点175～178℃（标准值 176～179℃）。1H NMR（500MHz，DMSO），δ：11.012(s,1H)，8.991～8.998(d,1H)，8.323～8.339(d,1H)，8.007～8.011(d,1H)，7.730～7.765(t,1H)，7.625～7.650(t,1H)，6.594～6.612 (d,1H)，3.836 (s,3H)，3.294～3.318 (t,2H)，2.626～2.639 (t,2H)，表明该化合物为孟布酮。

2 结果与讨论

2.1 不同的相转移催化剂对反应的影响

由于碳酸二甲酯的活性低于硫酸二甲酯，其作为亲电试剂与亲核试剂发生的甲基化反应，需要在碱性条件下，由相转移催化剂来加速反应进程，以提高收率和改善产品品质。在缚酸剂为碳酸钾、反应温度100℃、反应时间16h的条件下，考察不同的相转移催化剂对反应的影响，结果见表1。

由表1可以看出，相转移催化剂种类的不同，对1-萘酚的转化率和产品收率产生了较大的影响。四丁基溴化铵能明显增强碳酸二甲酯的反应活性，提高甲基化反应的选择性，从而改善1-萘酚的转化率，提高反应的收率，较其它催化剂的效率更高。

表1 不同相转移催化剂对反应的影响Table 1 Influences of different catalyst on the reaction

2.2 反应温度对反应的影响

碳酸二甲酯作为甲基化试剂参与反应时，温度对其的影响较大。温度过低，反应缓慢，难以进行；温度过高，则会发生甲氧羰基合化反应。在缚酸剂为碳酸钾、相转移催化剂为四丁基溴化铵的条件下，考察不同反应温度对反应的影响，结果见图2。

图2 不同反应温度对反应的影响Fig.1 Influences of different temperature on the reaction

由图1可以看出，反应温度影响碳酸二甲酯的活性和产品收率。超过120℃，碳酸二甲酯的活性较好，但随着温度升高，副反应的发生率增加，会影响产品的收率和质量，导致后续产品的制备和精制过程繁琐。

2.3 F-C酰基化试剂对反应的影响

F-C酰基化反应过程中，无水三氯化铝作为催化剂需要无水条件，因此对溶剂的选择有较高的要求。由于反应的活性较高，因此需要低温、惰性溶剂体系，以遏制副反应的发生，提高收率和质量。在催化剂为无水三氯化铝、温度0～5℃的条件下，考察不同溶剂体系对反应的影响，结果见表2。

由表2可以看出，不同试剂对产品的收率和纯度有较大影响。二氯甲烷作为溶剂时，在产品的后处理过程中能更好地分离析出，杂质可进入二氯甲烷相，产品的收率和纯度均较高，粗品经纯化后的质量更好。

表2 不同试剂对反应的影响Table 2 Influences of different solvent on the reaction

3 结论

本文研究了孟布酮的合成方法。以1-萘酚为起始原料，经碳酸二甲酯甲基化反应、傅克酰基化反应和重结晶后，得到孟布酮成品。产品经HPLC检测，纯度为99.6%，总收率为72.2%。该方法的反应起始物料绿色环保，操作安全，反应条件温和，适合于规模化制备。