曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗对HER2阳性乳腺癌的治疗研究进展

字春泽 杨 鑫 谢增泽 叶 钦 杨 越

乳腺癌危害女性健康，具有地域差异性，已跃居全国女性恶性肿瘤发病率的首位[1]。尽管目前的诊疗水平可以发现早期乳腺癌[2]，早期治疗也取得重大进步，但乳腺癌仍是一个重大的公共健康问题。乳腺癌的分型很多，不同类型的乳腺癌预后也不一样，其中HER2基因过表达类型的乳腺癌侵袭性强、远处转移率较高，对常规的放、化疗不敏感，对靶向治疗也易出现抗药性[3]，这决定了患者的生活和生存质量不佳，是目前医学上的难点和重点，因此需要综合目前针对HER2阳性乳腺癌的治疗方法，找出能改善这部分患者生存质量、延长患者寿命的方法。

大约1/4的原发乳腺癌患者出现HER2基因过表达[4]，由于HER2基因自身的特点，导致乳腺癌中HER2基因的扩增与预后不良相关[5]。HER2阳性乳腺癌患者多表现为肿瘤的侵袭性强、对常规化疗不敏感、对靶向治疗易耐受及相对预后不良等生物学特点[6]，在临床上对其诊治存在极大挑战，因此HER2被认为是靶向治疗的战略目标[7]。通过抗HER2精准靶向疗法显著改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后。在新辅助随机试验中，与单药相比双重HER2阻断与更高的病理学完全缓解率(pCR)相关。抗HER2疗法，特别是双靶向疗法，显著提高了患者的生存率[8]。目前，化疗贯序曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌患者的标准一线治疗方案中的地位仍无法取代[9]。研究显示[10]，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗是不同类型的HER2抗体，分别作用于HER2的不同表位，两者之间具有协同的抗肿瘤活性作用。

1.曲妥珠单抗与帕妥珠单抗的抗肿瘤机制

1.1 曲妥珠单抗 曲妥珠单抗是一种HER2受体胞外段结构域IV区的人源化IgG1型抗体[11]，曲妥珠单抗发挥作用是通过抑制配体依赖的同源二聚体和配体非依赖的异源二聚体，阻断了MAPK及PI3K/AKT的信号通路[12]，并使募集杀伤细胞(NK细胞、巨噬细胞等)表面的FcR与肿瘤细胞的抗表和抗体Fab段结合的Fc段相结合，使其抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用和补体依赖的细胞毒性作用(ADCC)[13]杀伤靶细胞，从而达到抑制肿瘤增殖的作用。曲妥珠单抗主要用于治疗早期和转移性HER2阳性的乳腺癌。

1.2 帕妥珠单抗 帕妥珠单抗也是一种人源化的单克隆抗体，是HER2受体胞外段结构域中的Ⅱ区[14]，其工作机制是通过阻断配体依赖的HER异源二聚体形成，减少HER2胞内信号传导，进而抑制肿瘤细胞的增殖性、侵袭性和肿瘤细胞的活性，从而发挥抗肿瘤的作用。

基于以上机制可见，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗在HER2受体的不同位点结合后进行工作，对抗肿瘤活性具有互补作用，且在体外抑制HER2基因过表达的乳腺癌细胞系生长中具有协同作用。曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗能显著增强HER2信号的传导阻滞，进一步抑制肿瘤活性，达到更好的抗肿瘤疗效。二者联合使用可增强HER2下游信号传导的阻断效应，可共同发挥抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用(ADCC)，从而增强免疫的协同效应。因此，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗能更加全面和持久地抑制HER2下游的信号通路，且在免疫效应上协同增强。帕妥珠单抗已被批准与曲妥珠单抗和多西他赛联合用于HER2阳性乳腺癌的一线治疗[15]。

2.曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌的疗效

Gianni L研究[16]显示，在单纯乳腺组织中使用靶向联合化疗组的pCR为43%，而使用单纯标准化疗组的pCR为22%；乳腺组织加腋窝淋巴结中使用靶向联合化疗组的pCR为38%，而使用单纯标准化疗组的pCR为19%，靶向联合化疗组的pCR不论在单纯乳腺组织还是乳腺组织加腋窝淋巴结中均比单纯标准化疗组提高了将近1倍，且两组患者的不良事件发生率无明显差异。有研究发现[17]，帕妥珠单抗和曲妥珠单抗双重靶向联合多西他赛治疗HER2阳性的乳腺癌与安慰剂和曲妥珠单抗联合多西他赛治疗HER2阳性的乳腺癌对比，死亡风险降低了34%。Gianni L[18]等进行的NeoSphere实验研究发现，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双重靶向联合多西他赛组治疗HER2阳性乳腺癌患者的pCR明显高于曲妥珠单抗或帕妥珠单抗的任意单一靶向联合多西他赛组治疗HER2阳性乳腺癌患者的pCR(45.8%vs 29.0%，P=0.0141；45.8%vs 24.0%，P=0.003)，与任何单一靶向联合多西他赛对比，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双重靶向联合多西他赛治疗HER2阳性乳腺癌的疗效有明显的统计学差异；双重靶向联合化疗的治疗方案与单一的靶向联合化疗的治疗方案相比，病理完全缓解率提高了16.8%(95%CI 3.5～30.1，P=0.011)。此外，双重靶向联合化疗的乳腺和腋窝的pCR提高了17.8%。值得注意的是曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗组中激素受体阴性的患者乳腺pCR明显高于激素受体阳性患者的pCR(63.2%vs 26.0%)，淋巴结阴性的患者乳腺pCR也显著高于淋巴结阳性患者的pCR(39.3%vs 6.5%)。由此可见，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的双重靶向治疗比单一靶向治疗HER2阳性乳腺癌的pCR高，这部分患者能从双重靶向治疗中获益[19]，提高患者的生活质量，延长患者的寿命。对于HER2阳性的乳腺癌，双重靶向治疗明显提高了患者的耐受性和安全性，与单一靶向治疗组相比，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的双靶向治疗组患者的心脏不良事件发生率无明显统计学差异。一项TRYPHAENA研究[20]也得出了和NeoSphere研究一致的结果，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的双重靶向治疗，无论联合哪种化疗方案，患者的pCR都显著高于单一靶向联合化疗治疗HER2阳性患者的pCR。

3.曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的安全性

CLEOPATRA、NEOSPHERE、TRYPHAENA和APHINITY各实验研究数据表明，在接受双重靶向治疗的患者中，虽然化疗序贯双重靶向治疗的时间较长，但患者的耐受性好，未发生严重不良事件。心脏毒性是抗HER2治疗的主要不良反应之一，有研究表明[21]，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双重靶向联合化疗组心脏毒性不良事件的发生率与任何单一靶向联合化疗的心脏毒性不良事件的发生率无明显统计学差异。因此，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双重靶向联合化疗能使HER2阳性乳腺癌患者从中获益且不增加心脏毒性不良事件的发生率。有指南建议，在抗HER2治疗的患者应每3个月评估1次左心室射血分数(LVEF)，以监测抗HER2靶向治疗期间的心脏毒性[22]。另外，腹泻是抗HER2治疗的又一不良反应。APHINITY实验研究表明[23]，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双重靶向联合化疗方案的使用可显著提高HER2阳性且可手术的乳腺癌患者的无创生存率，腹泻是APHINITY研究中常见的不良事件。但是多数发作为低度发作，一般可使用常见的止泻药治疗，停止化疗后患者腹泻的发生率也会随之降低。除此之外，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双重靶向联合化疗的方案与任何单一靶向联合化疗方案相比，不良事件的发生率差异均无统计学意义[24]。以上所述表明，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双重靶向联合化疗方案在不增加患者严重不良事件的情况下提高了患者的OS率、RFS及pCR。

4.小结

抗HER2的双重靶向治疗对RFS的疗效显著，因此获得的pCR显著高于任何单一靶向治疗HER2阳性乳腺癌患者的pCR，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗是最常见的抗HER2双重靶向治疗方案，双重靶向治疗使HER2阳性的乳腺癌患者从中获得了显著的RFS和OR效益[25]。曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双重靶向联合化疗的方案能使HER2阳性患者的耐受性好，且未见明显不良事件发生，并获得更好的临床疗效，为抗HER2治疗提供了另一个治疗方案。目前，各项针对曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗双重靶向治疗方案的有效性和安全性仍在研究中，最终数据还未公开。就目前公布的数据来看，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的双重靶向治疗方案将逐渐改变抗HER2靶向的治疗策略，提高HER2阳性患者的耐受性、有效性和安全性，使患者获取最大的临床收益。总体而言，抗HER2的最佳治方案还在讨论中，尽管答案存在争议，几项前期临床实验结果证实了曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双重靶向联合化疗方案对HER2阳性乳腺癌的治疗可能是最适合的，这让抗HER2的治疗看到了曙光。在未来的研究工作中，我们应该为找出更有效、更安全、更合理的抗HER2治疗方案而不懈努力，让HER2阳性乳腺癌患者最终治愈和得到更大的生存获益。