载抗结核药物系统的研究进展

苗瑞瑞 张文龙

在继发性免疫缺陷患者数量不断提升以及多药耐药菌株(MDR-TB)不断在临床上被发现的大背景之下，全世界范围内结核病的整体发病率呈现出明显的回升趋势[1～3]。为了让抗结核药物缓释剂在植入部位持续缓释，确保药物能在患者体内达到有效浓度，并解决常规用药方式整体效率低且药物毒性较高等问题，近年一种全新的局部给药方式，即抗结核缓释系统应运而生，以可降解高分子生物材料为载体，将含药物的生物材料载体注入体内，可控制药物在组织内分布与在血液内清除率，加快抗结核药物到达局部结核病灶的速度，延长药物在生物材料载体中的滞留时间，使组织内滞留量增加，提高药物的治疗作用[4]。本文主要针对载抗结核药物(CATD)相关的研究进行综述，以供参考。

1.我国MDR-TB的流行现状

由于全球人口增长及流动性增加、HIV传播流行，结核病在全球范围内高发。尤其是MDR-TB的传播流行，对WHO制定全球目标在2050年前消灭结核病形成严峻挑战。2010年WHO全球结核数据统计:2008年全球新发多耐药结核(MDR-TB)约44万例，我国是27个广泛MDR-TB高负担国家之一，2009年新增MDR-TB(10万)位列全球第一[5]。MDR-TB多由治疗不当引起，临床预后较差。MDR-TB指结核分枝杆菌至少对异烟肼、利福平(RIF)、吡嗪酰胺(Pza)中两种药或更多抗结核药产生耐药的结核病。因异烟肼、RIF是临床最重要且常用的抗结核药物，产生耐药将对结核病治疗及防控产生巨大影响[6]。WHO报道，2017年全世界范围内约有16.0684万例结核病患者演变为MDR-TB，全球MDR-TB病例达55.8万例。2000年以后，又检测到广泛耐药结核病(XDR-TB)病例，即指除对异烟肼、RIF、Pza耐药外，还对氟喹诺酮类耐药，以及对卷曲霉素、阿米卡星等注射剂耐药[7]。MDR-TB尤其是XDR-TB难以治愈，患者病死率极高[8]。

2.载抗结核药物(CATD)的概述系统定义

2.1 载抗结核药物的定义 CATD是在不改变载体自身化学、物理性能的基础上，将内植入物载体材料与抗结核药物聚合后使用，对比普通的药物，抗结核杆菌的整体性能明显更强。载抗结核药物通过环视系统逐步释放出抗结核性能，如此时正好发生结核杆菌感染或者结核杆菌侵入，CATD释放出的抗结核药物就能迅速达到病灶，杀灭结核杆菌，最终起到抗结核杆菌效果。

2.2 载抗结核药缓释剂的特性 因CATD缓释剂需植入机体，缓释材料或短期或长期接触人体组织、血液、细胞时，相互作用会影响CATD缓释剂的功能和性质。因此，CATD缓释剂一般要求具有高强度、低模量、良好的耐腐蚀、抗疲劳性能等属性[9]，同时要求保持生物医学上的人体无毒性、无致癌性、无致敏以及遗传毒性、无刺激性，对人体组织、免疫功能等均无不良作用[10]。例如，修复骨结核空腔载体的强度、耐腐蚀、可塑性均有一定的要求，且要求良好的骨传导性，单纯载药载体要求降解性能良好，具有极强的耐腐蚀、可吸收特性[11]。

2.3 载抗结核药物系统的临床应用价值 临床研究数据[12]表明，骨关节结核发病的部位相对广泛，主要的临床症状包括关节肿胀、关节疼痛、关节结构破坏以及骨质结构破坏等。而药物进入人体后能否产生治疗效果，在很大程度上取决于药物到达病灶的难度。由于骨关节的结核性病变导致局部形成坏死病灶，坏死病灶内部的组织以及周边的硬化骨组织的血供应相对较少，因此在临床上通过静脉注射以及口服等方式很难在病灶中达到能够起效的药物浓度[13]。基于此，针对骨关节结核的治疗除了需要全身进行抗结核药物口服以及清除患者体内病灶、局部制动等相关的对症治疗措施意外，应该针对患者的病灶部位进行局部注射，通过此种方式来保持病灶部位药物具备足够的浓度[14]。

3.缓释植入系统中抗结核药物选择

在载抗结核药物制备中，选用抗结核药物的基本原则是杀菌作用强，化学稳定和热稳定，不影响骨水泥物理性能，无过敏性，不易耐药，释药持久，不良反应小，且须兼顾对抗结核杆菌与感染细菌复发、二重感染。

3.1 临床常用的一线抗结核药物 临床常用的一线抗结核药物有乙胺丁醇、异烟肼、RIF、Pza、链霉素等，其具有良好的全身抗结核作用，仍是临床首选药物。杨彦君等[15]将RIF与PMMA骨水泥混合，具有良好生物相容性。RIF、Pza等药物也具有良好的体外缓释性能，但均未见相关体内研究。

3.2 临床常用的二线抗结核药物 二线抗结核药物有阿米卡星(AK)、卷曲霉素(Ca)、莫西沙星(MOX)、对氨基水杨酸钠(PAS-Na)、利福喷汀(RFT)、环丝氨酸(cycloserine,)、丙硫异烟胺(1321Th)等。钱志松等[16]在白兔臀大肌和股骨髓腔植入乙胺丁醇-磷酸钙复合体(E-CPC-C)，结果表明E-CPC-C能持久缓慢释放出乙胺丁醇抗结核药物成分。还有人在骨结核中采用载RFT微球磷酸钙骨水泥治疗，取得了满意效果。目前尚无将AK、Ca、1321Th与PMMA骨水泥混合关节术后感染的相关实验研究。但CATD缓释系统能将药物慢慢地在病灶局部释放，且药物代谢绕过了肝脏首过消除环节，且释放出药物一般不会进入到血液循环中，药物不良反应相对较小。因此，通过CATD释放出来的药物是原药，并非经人体吸收后的代谢产物，可提高局部药物浓度。

4.载抗结核药缓释剂在临床的应用研究

4.1 载抗结核药缓释剂在临床的应用研究方向 目前关于抗结核缓释制剂的研发不断深入，随着该药物在临床应用逐渐广泛，主要方式可归纳如下：①通过支架材料吸附、抗结核药物包裹方式来制造凝胶或者支架材料，从而成为有抗结核效果的药物缓释系统。②借助胶囊技术、微球技术包裹抗结核药物，以此为中心构建有抗结核效果的药物缓释球类制剂。上述两种方式有着明显的优点与劣势。通过支架材料与抗结核药物相结合的方式对于已经出现骨缺损、骨破坏以及已经形成了空腔的骨关节结核，支架能够对缺损位置暂时甚至永久填塞，不但有药物治疗效果且还能保障骨的传导性、完整性[17]。

4.2 自体骨作为填塞支撑材料的研究 自体骨、异体骨以及骨水泥是当前对骨缺损疾病治疗的主要填塞支撑材料，其中自体骨来源存在限制且患者需承受较大痛苦，异体骨有排斥反应的风险，且两种来源在塑型方面都有局限性。骨缺损在修补时应用上述材料可能存在缺陷，在早期阶段其骨支撑、传导效果有所不足，在制作缓释系统时如果采用上述两种材料对于工艺有较高要求，患者需要承担较高的治疗成本。两种材料的优势在于能够让骨缺损得到完整、彻底地修复[18]。

4.3 骨水泥作为填塞支撑材料的研究 骨水泥本身具备塑型、填塞空腔的作用，在应用后一段时间也可发挥骨传导效果，凝固时的放热反应还可对存在于局部的结核杆菌产生令人满意的杀灭作用，以骨水泥为材料进行缓释系统工艺的制作要求简单，推广难度及成本均较低[19]。骨水泥材料在临床应用的局限是其不能被降解与吸收，对于骨形成也缺乏诱导作用。笔者在对上述三种物质特性进行分析后认为自体骨与异体骨对于单处骨缺损、空腔较小以及非负重区域情况有良好应用效果，而骨水泥对于多处骨缺损、空腔偏大以及处于负重区的患者有推广价值。

4.4 其他填塞支撑材料的研究 科技的发展直接推动医疗进步，目前对骨质缺损的替代材料也在不断增加，较为典型的如轻基磷灰石陶瓷、磁性多孔磷酸三钙、多孔微晶玻璃等。但相对于聚乳酸、聚羟基乙酸、明胶等材料其可降解吸收性依然较差，可塑性不足，从制作工艺及成本而言也需要进一步改进。近年来关于抗结核药物缓释支架系统的研究有多种。有相关研究[20]发现在圆柱体状聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)的各种材料中，异烟肼具备较好的药物释放优势。载药柱状PLGA材料是通过聚合物发泡混合法、干燥混合法制备。聚合物发泡混合法制备所需要的载药材料当中，异烟肼是被包裹处理，放置于聚合物多孔状当中，通过聚合物晶体结构达到扩散药物的效果。在体外释药的数据比较中发现干燥混合法配置释放速度更快[21]。

5.总结与展望

不同抗结核药物缓释制剂研究的方向包含多个方面，对于多种结核疾病都有良好的应用前景。当前全球对抗结核药物缓释制剂的研发、应用和改进的重视程度不断增加，但能够大范围应用到临床的制剂还需要继续研发。抗结核药物缓释制剂还是有较大的改进空间，诸如缓释制剂在药物释放时间的控制、药物释放速度的控制、如何选择更好的载体材料等，在不断突破后可在临床得到更大的应用前景[22，23]。