新型冠状病毒肺炎出院患者复阳原因及传染性分析

余 萍，刘 欢，刘晓岚，杨志勇，李 刚

席卷全球的新型冠状病毒肺炎（coronavirus disease 2019,COVID-19）疫情已成为国际关注的重大突发公共卫生事件。国家卫生健康委员会官方网站数据显示，截至2020年8月24日24时，全国累计报告确诊病例84 981例，死亡4634例，治愈出院79 961例[1]。总的来说，我国COVID-19疫情防控工作已经取得阶段性胜利，全国疫情防控工作也将从应急状态转为常态化管理[2]。然而，随着治愈出院患者数不断增加，出院患者核酸检测复阳的报道陆续出现。研究报道显示，COVID-19治愈出院患者严重急性呼吸综合征冠状病毒-2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2）核酸转阳率为7.34%，且其中87.5%的患者未出现临床症状[3]。COVID-19治愈出院患者核酸检测复阳的原因及是否具有传播潜力等问题受到社会广泛关注。本文综合国内外文献及相关学者观点对复阳原因进行分析，为临床研究人员提供参考，以期更好地做好疫情防控工作。

1 复阳原因分析

1.1 核酸检测假阴性率高 疫情发生以来，COVID-19的早期诊断主要依赖于SARS-CoV-2的快速检测技术。目前，最常用的检测方法包括核酸检测与抗体检测，其中，实时定量聚合酶链反应（real-time quantitative polymerase chain reaction,RT-qPCR）是目前核酸检测中运用到的最主要技术，其检测结果在《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版）》中亦作为指导COVID-19患者隔离及出院的重要参考依据[4-5]。

但临床实践发现，RT-qPCR的假阴性问题是COVID-19出院患者复阳的重要原因[6]。一项纳入了610例COVID-19住院患者的研究显示，COVID-19患者RT-qPCR检测的假阴性率很高，且结果呈现波动状态，例如患者前两次核酸检测呈阴性结果，但在第三次检测时仍可能出现从阴性转变为非阴性结果的情况[7]。此外，另一项研究对957例患者核酸检测结果进行了回顾性分析，结果显示，核酸检测假阴性比例约为8.5%，且核酸初检时出现假阴性结果的比例高达29.0%[6]。因此，核酸检测结果的假阴性问题不容忽视，具体影响因素主要有以下几个方面。

1.1.1 检测对象 核酸检测的靶点为SARS-CoV-2的两个RNA特异性保守序列，以上检测对象仅为病毒的核酸片段，而非完整的病毒颗粒。当康复期患者体内滞留的病毒片段进入咽喉部后，咽拭子核酸检测可能会出现再次阳性的结果[8]。因此，患者体内是否存在活的或者完整的病毒颗粒对于临床确诊或出院的指导意义较为重要。然而，目前确定活的或完整病毒的方法为病毒培养，但其操作复杂、所需时间较长。因此建议综合数字PCR技术、胸部CT和抗体检测等多重手段进行判断，以降低核酸检测的假阴性率[9]。

1.1.2 检测部位 样本取样部位不同，检测结果也存在较大差异。有学者对19例重型/危重型COVID-19患者的不同部位样本进行RT-qPCR检测，结果显示核酸检测阳性率差别较大，阳性率最高的为痰液样本（68.42%），其次为鼻咽拭子（42.10%），粪便（21.05%）与肛门拭子（10.52%）[10]。此外，有研究者从1例准备出院却因心脏骤停死亡的COVID-19患者肺组织中发现了SARS-CoV-2，而肝脏、心脏、肠道及皮肤中均未发现[11]。综上可知，鼻咽拭子等某一单一部位样本核酸检测的结果可能无法代表患者体内病毒的真实情况，对肺泡灌洗液等多种生物样本检测及延长检测时间可能对降低COVID-19患者复阳率有一定意义。

1.1.3 检测过程 检测试剂盒不成熟、流程复杂、检测数量超限等均可能造成SARS-CoV-2核酸检测假阴性结果[12]。目前，临床常用的RT-qPCR试剂盒检测灵敏度为100～500 kb，因此在患者感染早期和出院时，可因其体内病毒数量较少，样本浓度较低，无法达到检测下限，进而出现假阴性结果。此外，因待检测疑似病例数量庞大、检测操作步骤多、缺乏专业人员等，也可能使得部分样本取样标准不高导致假阴性结果出现。

1.2 机体免疫功能紊乱 研究表明，SARS-CoV-2除了在细胞内复制并与血管紧张素转换酶2（angiotensin converting enzyme 2,ACE2）结合而直接导致肺损伤以外，还会攻击机体免疫系统[13]。经治疗后的患者在出院或隔离期间免疫系统尚处于恢复阶段，此时患者机体的免疫缺陷可能是导致复阳的一个重要原因。有学者对复阳患者与非复阳患者的免疫系统数据对比分析，结果发现2组患者的T淋巴细胞、NK细胞与B淋巴细胞在数量上差异有统计学意义，其中复阳患者体内CD4+T细胞水平和CD4+T细胞 /CD8+T细胞明显降低，其他免疫细胞数量亦出现波动[14-15]。此外，T淋巴细胞除了数量上明显减少，部分功能也呈现耗竭状态，并逐渐失能[16]。同时COVID-19患者体内的抗体水平亦会随着时间延长逐步下降，复阳患者体内的IgA、IgM与IgG水平较非复阳患者明显降低[17-18]。以上研究结果提示，出院的部分患者体内可能仍残留少量SARS-CoV-2，在患者免疫系统功能尚未完全恢复之前，病毒借机快速繁殖从而出现复阳。而导致患者免疫功能紊乱的原因可以从以下几方面进行分析。

1.2.1 病毒免疫逃逸 SARS-CoV-2可能存在免疫逃逸现象。部分研究对COVID-19患者IgM、IgG抗体双阴性与双阳性的临床特征进行比对，结果发现双阴性患者临床主诉明显偏少，胸部CT无明显炎症表现，进而推测双阴性患者可能存在免疫逃逸[19]。目前，SARS-CoV-2免疫逃逸机制尚不清楚，但研究表明，与其具有较高同源性的严重急性呼吸综合征冠状病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus,SARS-CoV）侵入机体后，其N蛋白通过与TRIM25的SPRY结构域相互作用，进而抑制视黄酸诱导基因蛋白泛素化，对干扰素产生抑制作用，最终影响体内病毒清除[20]，SARS-CoV-2是否存在同样机制尚须进一步研究。

1.2.2 合并症 研究表明，COVID-19患者合并糖尿病、高血压、心血管疾病、慢性阻塞性肺疾病、恶性肿瘤等会增加发展为重症和危重症的风险，同时上述合并症亦是核酸转阴时间延长的影响因素[21-24]。糖尿病是COVID-19患者最常见的合并症。对73例COVID-19死亡患者的临床特征进行分析发现，有合并症的患者共47例（64.4%），其中合并糖尿病患者数量居首位[25]。然而研究表明，当糖尿病患者糖化血红蛋白＞8.0%时，体内CD4+T细胞的增殖就会被抑制，而维持机体免疫平衡的调节性T细胞亦明显减少[26]，最终导致机体免疫功能紊乱。由此可见，高血糖很可能与COVID-19患者复阳有关。值得注意的是，当患者感染SARS-CoV-2时，机体处于高应激状态，此时ACE2受体与SARS-CoV-2的结合亦会促使机体血糖升高。研究表明，SARS-CoV与ACE2受体结合能够进入胰岛细胞中，直接损害胰岛，从而引起应激性高血糖[27]。而动物实验显示，SARSCoV-2与ACE2受体的结合强度是SARS-CoV的10～20倍[28]，两者能够产生更加紧密的结合，由此推测SARS-CoV-2的升血糖作用可能更强。

1.2.3 药物治疗 目前，COVID-19尚无特效药，临床上的治疗药物主要为抗病毒药物与糖皮质激素。《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版）》[5]中建议，对于氧合指标进行性恶化、影像学进展迅速、机体炎症反应过度激活状态的患者可以考虑短期内（3～5 d）应用糖皮质激素，剂量不超过相当于甲泼尼龙每天1～2 mg/kg。基于大量用于严重急性呼吸综合征治疗后出现的真菌感染、股骨头坏死等严重不良反应，糖皮质激素应用于COVID-19的有效性及安全性一直备受争议。但糖皮质激素在COVID-19患者的治疗中依然应用广泛，对109例患者的临床特征进行回顾性分析发现，有53.2%患者在治疗过程中应用了糖皮质激素[29]。

临床应用糖皮质激素治疗COVID-19的主要原因是其具有强大的抗炎作用，一定程度上能够降低患者病死率。糖皮质激素可作用于炎症反应的各个时期，对COVID-19患者的过度免疫反应激活过程具有抑制作用，从而延缓轻症COVID-19患者向急性呼吸窘迫综合征发展[30]。但糖皮质激素可能会引起患者血糖升高，继发真菌、细菌感染和消化道溃疡等不良反应，同时也可能会减缓机体的病毒清除速度，延长机体带毒时间[31]，使病情加重或复发。由此，目前糖皮质激素治疗COVID-19的风险与获益尚无定论，还须进一步探索更适宜的给药方案。

2 传染性

COVID-19复阳患者是否具有传染性尚无定论，但目前未出现复阳患者传染他人的报道，而这类患者体内检测到的也仅为SARS-CoV-2片段，并不能培养出活的病毒，因此可能不具有传播潜力[32]。从临床表现来看，大多数复阳患者无明显临床症状，学者们也普遍认为出院后复阳不太可能是由于SARS-CoV-2感染的复发所导致[33-34]。有学者开展了一项研究，其收集并分析了20例临床治愈出院并处在医学隔离观察期核酸复阳的患者，结果显示，与出院前相比，除1例患者存在轻度咳嗽外，其他患者均无呼吸道感染症状，且白细胞、淋巴细胞、氧合指数等均处在正常水平，肺部影像学也暂不支持SARS-CoV-2感染的复发，绝大多数病例呈现恢复期表现[35]。尽管如此，临床仍须警惕上述患者转变为慢性病毒携带者，在强化出院管理的同时，提高COVID-19患者的复诊率。

3 小 结

综上所述，治愈患者核酸复阳的原因有很多种，SARS-CoV-2的核酸检测技术与检测对象、样本采样部位、采样与检测过程、机体免疫缺陷、病毒免疫逃逸、合并症以及药物治疗等均可能是出院患者核酸检测复阳的重要原因。而复阳患者是否存在传染性，目前尚无定论，尽管专家普遍认为复阳患者体内仅是一些残留的SARS-CoV-2片段，可能不具有传播潜力，但仍然须要密切观察与随访，提高患者复诊率。

针对如何减少患者治愈后复阳的问题，建议从以下几个方面进行考虑：一是加快新型检测手段优化与创新，规范检测流程，综合多种检测方法与检测部位，从而提高SARS-CoV-2检测准确度与灵敏度；二是对不同年龄、合并症、严重程度患者进行分层管理，重点关注患者免疫损伤程度，进行个体化治疗与监护；三是完善出院标准，建立出院患者随访平台，按期随访；四是加强患者教育，强化出院患者的自我监控意识；五是在预防再次感染的同时，通过饮食调整与适当锻炼等方法，快速恢复自身免疫力。