超声技术在肝纤维化诊断中的应用进展

张 倩，李志艳

近年来，各种原因导致的慢性肝病发病率逐渐增高[1]，且发病年龄有年轻化的趋势。肝纤维化是多种肝病进展的重要病理过程之一，患者可由肝纤维化逐渐进展至肝硬化，甚至肝癌，严重威胁着患者的生命安全。 因此，早期发现并准确评估肝纤维化分期对治疗肝纤维化有着重要作用。目前，临床主要有3种方法诊断肝纤维化：肝穿刺活检、血清标志物检测及影像学检查。肝穿刺活检被认为是肝纤维化诊断的“金标准”，但它是一种有创检查，不宜作为长期随访的检查手段，且准确性受取样标本限制，存在一定误差[2-5]。血清标志物检测缺乏组织特异性，其检测水平受多种代谢因素影响[6-8]，评估肝纤维化的能力受限。影像学检查主要有超声、CT及磁共振，超声技术操作简便，成本较CT及磁共振低，是当前评估肝纤维化的首选方法。本文就目前超声技术在肝纤维化诊断方面的研究现状作一简要综述。

1 超声弹性成像对肝纤维化的诊断

超声弹性成像是近年来应用较多的一种新型超声检查技术，通过将组织受压前后回声信号移动幅度的变化转化为实时彩色图像，对图像进行数字信号或数字图像处理，进而获取组织内部弹性模量的变化[9-10]。临床上应用较多的弹性成像技术主要有瞬时弹性成像（transient elastography,TE）、应变力弹性成像、实时组织超声弹性成像（real-time tissue elastography,RTE）及声辐射力脉冲弹性成像（acoustic radiation force impulse imaging,ARFI）。其中，ARFI技术又包括剪切波速度成像（shear wave speed imaging,SWSI）和二维剪切波弹性成像（two-dimensional shear wave elastography,2D-SWE）等[11]。

1.1 TE TE技术是将超声换能器探头安装在振动器轴上，通过传感器传递振幅适中和低频的振动，从而产生由下层组织传播的弹性剪切波，并通过脉冲回波超声来采集、跟踪，测量其在体内的传播速度，最后根据特定算法将剪切波速度转换为硬度值。肝脏质地越硬，超声剪切波在肝内的传播速度越快，得到的肝脏硬度值（liver stiffness measure,LSM）越大。TE技术目前已被WHO、美国肝病学会、欧洲肝病协会及我国《慢性乙型肝炎防治指南》推荐为评估慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B,CHB）、慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C,CHC）患者肝纤维化程度的重要方法[12-15]，此外，随着TE技术的不断发展，其应用不再局限于病毒性肝炎，也逐步开始应用于酒精性肝炎、药物性肝损伤、原发性胆汁性肝硬化等慢性肝病导致的肝纤维化的评估中。Lima等[16]将117例成人肝血吸虫病患者分为无纤维化、轻中度纤维化和重度纤维化3组，每组的平均LSM分别为4.7 kPa、9.3 kPa、10.3 kPa，3组之间的LSM差异有统计学意义。进一步研究发现，轻中度纤维化及重度纤维化的ROC曲线下面积分别为0.927、0.791。诊断轻中度纤维化的最佳截断值为6.1 kPa，敏感度为88.3%，特异度为82.5%，准确度为86%。诊断重度纤维化的截断值为8.9 kPa，敏感度为69.0%，特异度为75.0%，准确度为73%。结果表明，TE技术在血吸虫性肝纤维化的诊断中是有效的，LSM与血吸虫病的临床表现有很强的相关性。武永萍等[17]用FibroTouch 检测仪（海斯凯尔公司）对220例CHB患者的LSM进行检测，并与患者病理结果比对，发现LSM与肝纤维化程度呈正相关，TE技术在诊断肝纤维化S1～S4期时的临界值分别为 6.2 kPa、7.6 kPa、9.1 kPa、10.5 kPa，其诊断的特异度分别为81.2%、77.5%、94.3%、97.8%，灵敏度分别为71.2%、74.6%、86.2%、87.9%，研究结果表明TE技术对肝纤维化程度的诊断，特别是S3期以上的肝纤维化的诊断特异度和灵敏度更高。但是该技术会受转氨酶升高、肋间隙过窄、肥胖、胆囊及肝内较大管道系统等因素的影响，且因无图像辅助，取样精确度受到一定限制[18-19]。

目前，临床应用较多的弹性成像检测设备主要有两种，法国Echosens公司生产的FibroScan及我国海斯凯尔公司自主研发的FibroTouch。上述两种仪器均可通过测量LSM及受控衰减参数对肝纤维化的程度进行评估。段维佳等[20]以病理结果为金标准，对比分析FibroScan及FibroTouch诊断不同分期肝纤维化的价值，发现两种系统对肝纤维化的诊断效能均较高，且差异无统计学意义。代炼等[21]研究也得出类似结论。但是，国外对FibroTouch系统相关研究较少，尤其是关于酒精性肝炎、药物性肝损伤、原发性胆汁性肝硬化等慢性肝炎导致的肝纤维化的诊断效能的评估尚须进一步研究。

1.2 ARFI ARFI技术是在二维超声基础上，观察超声换能器产生的高能、短时程声辐射力脉冲束，受测组织在发生瞬间微米级（1～10 μm）的改变后产生横向剪切波，再根据特定算法用剪切波横向传播速度来进行组织弹性模量的评估。其不仅用于肝纤维化的评估，也可应用于肝脏良恶性疾病的鉴别[22-23]。有学者应用ARFI（德国西门子Acuson S 2000 彩色多普勒超声诊断仪）及TE（法国Echosens公司的Fibroscan）技术对189例CHB患者进行检查，发现这两种技术诊断肝纤维化S2～S4期的ROC曲线下面积差异无统计学意义，但是ARFI诊断成功率高于TE（100% vs.95.23%）[24]。这可能与ARFI技术在二维超声辅助下，有针对性地对可疑区域实施检查，避免主观性误差有关。此外，ARFI技术可有效避免肝内管道系统的干扰，并且可以应用于腹腔积液的患者。但ARFI技术也存在不足之处，比如测量结果易受呼吸运动影响，无法实时追踪组织运动情况，无法避免肥胖患者过量脂肪对测量结果的影响。

2D-SWE技术是通过向组织发射声辐射力脉冲，使组织发生形变并在不同深度聚焦形成“Mach cone”效应，从而产生剪切波，然后通过检测不同横向位置剪切波到达时间上的差异，分析剪切波在组织内的传播速度，进而得到组织的弹性模量。该技术与其他几种弹性成像技术相比，传播效率更高，可防止声波聚集效应导致检查结果出现误差[25-26]。黄建新等[27]对32例CHB患者进行2D-SWE（法国声科公司Supersonics Imaging Aixplorer型诊断仪器）检查，结果发现2D-SWE的弹性模量值在S1～S3期之间差异有统计学意义，且弹性模量值与肝纤维化病理分期呈正相关，表明2D-SWE用于肝纤维化诊断具有可靠性。此外，通过系统评价2D-SWE、TE及ARFI 3种成像技术在CHC患者肝纤维化分级中的价值，发现2D-SWE技术拥有较大的取样区，可对肝脏整体的纤维化情况做出判断，避免了主观因素影响，可获得更高的诊断效能。该技术有望成为肝纤维化无创诊断的首选方法， 值得临床推广应用[28-29]。

1.3 RTE RTE技术在早期肝纤维化的诊断中应用较为广泛，其原理是利用灰阶或彩色编码成像技术，以图像形式展示组织受到内部或外部动静态激动的位移变化，并以不同颜色标记组织的硬度变化，红色表示硬度较小，蓝色表示硬度较大，绿色表示硬度适中。目前，RTE技术可使用弥散定量分析软件对取样区进行分析，综合多项弥散定量分析弹性特征量得出患者的肝纤维化指数（liver fi brosis index,LFI），进而辅助肝纤维化的诊断[30]。段海珊等[31]对146例CHB患者进行RTE检查，发现患者LFI与肝硬化分期呈正相关，当诊断肝纤维化的临界值为2.81时，其诊断准确度和特异度均＞70%。

由于RTE技术是一种压迫成像技术，对于较浅部位组织器官探测效果较好，对较深部位组织器官，因外力作用后发生的形变及位移不明显，检测灵敏度会降低。

2 超声血流动力学对肝纤维化的诊断

肝纤维化患者早期即可出现肝脏微循环及血流动力学的改变。肝纤维化一个重要病理特征是肝小叶胶原纤维相互连接形成纤维间隔，破坏了正常肝血管结构，导致肝脏血流减少，增加肝内血管阻力，导致肝内血管动脉化，进而形成各种异常吻合支。此外，发生肝纤维化时除了肝细胞受损外，旁分泌和自分泌功能也参与其中，如机体产生的一氧化氮通常会减少，无法通过舒张血管维持肝窦内自动调节，导致肝内阻力增加，进而机体出现高动力循环，出现血流动力学的改变[32-33]。王诚等[34]对148例非酒精性脂肪性肝病患者及60例健康志愿者的血流动力学进行分析，研究发现肝动脉血流阻力指数与患者肝纤维化评分呈正相关，并且患者门静脉峰值、门静脉平均流速较健康者显著升高，提示患者出现血流动力学变化。

此外，新型超声造影剂作为血池示踪剂，可准确反映出肝脏的微循环血流动力学变化。造影剂经外周静脉注入，经肺循环进入肝脏，可实时观察肝脏血流动力学改变。李雅桃[35]将123例CHB患者根据肝纤维化程度分为轻度、中度、重度3组，利用超声造影方法，对比3组超声造影剂门静脉到达时间 、肝静脉到达时间（hepatic vein arrival time,HVAT）、肝动脉到达时间，同时计算肝动-静脉渡越时间 （hepatic artery to hepatic vein transit time,HA-HVTT）、门静脉-肝静脉渡越时间 （portal vein to hepatic vein transit time,PV-HVTT），发现随着肝纤维化程度的加重，HVAT、HA-HVTT及PV-HVTT逐渐缩短，差异有统计学意义，提示超声造影定量参数HVAT、HA-HVTT及PV-HVTT对判断肝纤维化血流动力学的变化敏感度较好，是无创诊断肝纤维化的可靠指标。

3 展 望

随着科技的发展，用于肝纤维化检查的新型超声技术越来越多，其以无创性、成本低、可反复使用等优点，在临床评估肝纤维化程度上广受欢迎。尤其是弹性成像技术通过分析组织弹性模量的独特优势，在临床上应用颇多，有望成为无创诊断肝纤维化的技术手段。