早发急性冠脉综合征的研究进展

董潇玲 潘甜 彭学军

急性冠脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)是一组急性心肌缺血临床综合征,包含急性非ST 段抬高型心肌梗死(NSTEMI)、急性ST 段抬高型心肌梗死(STEMI)、不稳定型心绞痛(UA)和一部分心源性猝死［1］。美国国家胆固醇教育计划成人治疗组第三次会议(NECP-ATPⅢ)［2］制定的早发冠心病(premature coronary herat disease,PCHD)定义：男性患者初发CHD年龄<55 岁、女性患者初发CHD 年龄<65 岁。早发急性冠脉综合征(premature acute coronary syndrome,PACS)占PCHD 住院患者的大部分,该年龄段人群基数大,是社会发展的中间力量,因此早期的识别与干预具有重大意义。

1 流行病学特点

据最新数据统计,我国心血管疾病患者达3.3 亿,其中CHD 患者已>1100 万,患病率和死亡率居高不下并呈现出年轻化趋势,相关危险因素控制情况并不乐观［3］。同一国家,不同地区、不同民族发病率、死亡率不同,近年来农村心脑血管疾病死亡率持续高于城市,在我国蒙古族、藏族患病率较同地区汉族高,贵州苗族明显低于同地区汉族。2021 年美国心脏协会(AHA)发布的最新版心脏及卒中数据文件CHD 的全球疾病负担呈上升趋势,已成为全球重大的公共卫生问题,美国、芬兰等CHD 发病率高,日本、希腊为低发国,中青年人群CHD 发病率逐年增加［4］。

2 病理生理学机制

ACS 的病理生理机制比较复杂,传统观点认为动脉粥样硬化易损斑块破裂是ACS 发生发展的最重要始动因素。破裂斑块通常表面具有较大的脂质核心,纤维帽薄,覆盖少量的平滑肌细胞和基质,且有丰富的T淋巴细胞和巨噬细胞的浸润,炎症反应可导致斑块表面分泌大量蛋白水解酶,从而逐渐降解斑块的细胞外基质,并将胶原蛋白和许多脂质核心以及其他易致血栓形成的底物暴露于血液中,从而引发冠脉内急性血栓形成。但近年来研究发现易损斑块破裂并非是形成血栓的必要条件,血栓可在纤维帽相对完整、不破裂的情况下形成,这类病变称为斑块侵蚀［5］。侵蚀斑块缺乏脂质核心且存在于斑块根部,纤维帽厚,仅少量的巨噬细胞或T 淋巴细胞浸润。光学相关断层扫描(OCT)及血管内超声(IVUS)等技术的发展,更加证实了斑块侵蚀是急性冠脉综合征的主要潜在机制,Jia 等［6］应用OCT 技术对ACS 患者斑块性质进行对比观察,斑块侵蚀和破裂斑块两者均参与ACS 的病理过程,比率分别为31%和44%。研究认为斑块侵蚀介导的血栓形成从而引发的冠脉事件主要病理机制包括透明质酸代谢异常,透明质酸是细胞外基质的重要成分之一,主要由白细胞、血小板、平滑肌细胞等多种血管壁细胞合成,透明质酸可与CD44 结合参与内皮中断过程,增生性内膜中透明质酸的积累和中性粒细胞的聚集促进了炎症的发生和细胞的死亡,除此之外还可与纤维蛋白原等相互作用,诱导血栓形成［7］。Toll2 样受体(TLR2)是Toll 受体其中之一,TLR2 激活可导致泡沫细胞生成及炎症反应,促进内皮细胞损伤,激活血小板聚集,进一步形成血栓,有实验表明,TLR2 在血流紊乱区域高表达［8］。综上所述,炎症反应、内皮损伤、血流紊乱等促进了ACS 的发展。

3 危险因素

3.1 常见危险因素 影响PACS 的发生包括很多方面,其中年龄、性别、脂质代谢异常、吸烟、高血压、饮酒、糖尿病、心血管疾病家族史等已得到了广泛的共识。年龄是ACS 发病的独立因素,动脉粥样硬化从儿童便开始,随着年龄增长,存在危险因素叠加,导致ACS 患病率增加,死亡率增高。王海军等［9］进行的临床研究得出结论男性患者的年龄显著低于女性,≤55 岁比例显著高于女性,差异有统计学意义(P<0.05)。考虑是因为女性绝经前雌激素水平偏高,对心血管具有保护作用。高血压会损害动脉壁,导致冠脉痉挛,血管壁在高压血流的长期冲击和压力作用下,引起动脉内膜的机械损伤,易形成附壁血栓,所以合并高血压的患者发生PACS 的几率更大。有研究显示［10］,确诊为ACS 患者的吸烟率为39%,其中年龄<40 岁的患者中,有吸烟史的发病率明显升高。Ying 等［11］认为过量饮酒可导致血压升高,增加了高血压病在中青年群体的发病率,过量饮酒也可致血脂含量升高,血压、血脂升高加速动脉粥样硬化的形成过程。糖尿病更与ACS 的发生密切相关,高血糖状态能够激发大小血管病变及炎症反应,此外糖尿病对其预后具有重大影响,Shehab 等［12］一项前瞻性观察性队列研究,3576 例ACS 患者中,1906 例患者(53.3%)患有糖尿病,糖尿病患者平均住院周期、再入院率及在院期间的死亡率均明显高于非糖尿病患者。糖化血红蛋白(HbA1c)是影响和预测心血管事件发生的重要指标,特别在45～54 岁年龄组中HbA1c 每增加1%,发生恶性心血管事件的风险增加28%［13］。有CHD 家族史的患者初发ACS 的时间要比无CHD 家族史提前数十年,阳性家族史的患者更应注意其他危险因素的管理控制。

3.2 少见危险因素 除了常见危险因素,近年来的观点认为一些少见的危险因素也加速了PACS 的进程,其中包括：①基因因素：家族性高胆固醇血症是一种易导致PCHD 的基因遗传性疾病,在一般人群中的患病率约为1∶313［14］。②高尿酸血症：ACS 患者血尿酸水平升高导致结晶及沉积物质增加,进而加重斑块钙化程度及冠脉狭窄程度,并且尿酸对预后也起着一定的影响,往往合并高尿酸血症者在接受经皮冠脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)后发生冠脉无复流及冠脉慢血流的风险增加［15］。③甲状腺激素：对心血管系统具有调节作用,一方面甲状腺功能亢进症(甲亢)诱发的冠脉超敏反应可能导致血管痉挛,从而引起ACS,此外甲状腺激素易导致体内高凝状态,促进急性血栓形成,从而导致心肌的缺血缺氧。Abdulaziz［16］在一项前瞻性研究中选取400 例排除服用甲状腺激素制剂的患者,23.3%的CHD 患者有甲状腺功能障碍,甲状腺功能减退患病率为7.8%,而亚临床甲状腺功能亢进为2.7%。④血小板增多症：考虑是由于血小板增多增加血液粘度、活化加速炎症反应,从而致冠脉粥样硬化进程提前。⑤自身免疫性疾病：慢性炎症作用加速动脉粥样硬化和内皮功能障碍,患者导致心血管疾病的过早发病和死亡。⑥焦虑抑郁：Liu 等［17］一项研究中,女性PACS 患抑郁或焦虑占比16.63%,提示心理疾病也是导致ACS 提前发生的重要因素,随着对双心模式管理的重视,这也成为了一大研究热点。目前关于少见因素的报道尚不多,其致病机制有待进一步探讨与研究。

4 治疗进展与预后

PACS 患者的发病时间、疾病分型、病变严重程度均是影响选择治疗方式的重要因素,针对不同个体需要制定个性化方案,总体来说包括以下几个方面：药物治疗(MT)、手术治疗以及心脏康复治疗。PACS 治疗的基石是抗血小板,抗凝治疗亦是基本治疗,目前临床上应用最多的抗血小板药物：环氧化酶抑制剂阿司匹林、P2Y12受体拮抗剂氯吡格雷等,而常见的抗凝药物包括普通肝素、低分子量肝素、磺达肝癸钠等,及早使用抗血小板、抗凝药物可提高救治率。急诊早期再灌注在PACS 治疗中也十分重要,主要手术方式包括经静脉溶栓治疗、PCI 及冠脉旁路移植术(coronary artery bypass grafting,CABG),对于急性心肌梗死患者一般在到达医院半小时内开始溶栓,或者90 min 内开始介入治疗,若发病>6 h,溶栓的再通率很低。除药物及介入治疗外心脏康复在减少再入院次数、提高救治率等方面也起了一定作用。

近期有国内外学者针对PACS 患者不同治疗方式进行研究,PCI、CABG 和单纯MT 三种方式对患者长期生存影响的差异,PCI 组与CABG 组的全因死亡率、心源性死亡率比较差异无统计学意义(P>0.05),但均显著低于MT 组［18,19］。目前,对于PACS 预后研究尚未得到一致观点。既往认为PACS 患者预后相对较好,相较于老年组ACS,PACS 患者的心功能相对好,由年龄引起的其他的系统性改变较少,往往PACS 患者急诊PCI 率更高,术后合并心力衰竭、心律失常等并发症更少［20,21］。但近年来有文献指出PACS 患者短期预后良好,而长期预后明显恶化,PACS 患者第一次心脏事件后存活率高,但复发事件控制不佳［22］。总体来说,针对PACS 治疗并无明确的指南,仍需更深入的研究以给出更多的循证学依据。

5 小结

随着饮食、生活习惯、环境问题等多因素的叠加,PACS 患病率和发病率逐年增加,我国在防治心血管疾病方面仍面临着巨大的挑战。目前这些相关危险因素并不能完全解释PACS 发病机制,遗传及精神心理因素在早发人群中影响也尤为重要,但国内的相关研究较少,尽早识别高危人群、控制PACS 的危险因素很关键,这是未来研究的重要领域。而且目前尚缺乏针对PACS患者治疗的具体方案,对于PACS 的诊治需要科学化、规范化和个体化,未来的研究任重而道远。