恶性肿瘤患者耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌血流感染研究进展

卢智奇， 王淑颖

作者单位：1. 浙江中医药大学第四临床医学院，杭州 310053；2. 杭州市第一人民医院。

恶性肿瘤包括实体恶性肿瘤及血液系统恶性疾病。恶性肿瘤患者由于反复接受放化疗、外科手术、介入治疗、创伤性操作等容易获得医院感染，细菌性血流感染是最常见的感染之一[1]。恶性肿瘤患者合并血流感染会延迟化疗的开始、减少化疗药物使用的剂量、延长住院时间、增加医疗费用、增加死亡率。

近年来有报道在肿瘤病房里出现耐碳青霉烯类革兰阴性杆菌，这些“超级细菌”在医院暴发，造成60%～84%的死亡率[2-4]。肺炎克雷伯菌是重要的医院感染条件致病菌，以下呼吸道感染发生率最高，其次是血流感染[5]。随着碳青霉烯类抗生素在临床广泛用于治疗产超广谱β内酰胺酶（ESBL）和头孢菌素酶（AmpC酶） 的肺炎克雷伯菌，耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌（CRKP）检出率逐年升高[6]。其中，免疫功能低下的恶性肿瘤患者极易受到CRKP的感染[7]。患者血流感染CRKP后常由于延迟使用适当的抗菌药物及治疗方案有限，其死亡率高，有报道癌症合并CRKP菌血症患者的总死亡率为73%[8]。对此，本文将从以下几方面对恶性肿瘤患者合并CRKP血流感染进行阐述。

1 流行病学

肺炎克雷伯菌血流感染好发于肺和胃肠道恶性肿瘤患者，肺炎克雷伯菌检出率可高达63%[9]。恶性肿瘤合并血流感染患者血液CRKP分离率位耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌（CRE）之首[7]。在恶性血液病患者中，急性髓系白血病患者CRKP血流感染发生率最高，是发生CRKP菌血症唯一确定的独立危险因素[10]。研究表明恶性血液病合并CRKP血流感染患者数量多于实体恶性肿瘤患者[11]。

2 耐药机制

肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类的耐药主要有两种机制：①高产AmpC酶或ESBL，合并结构突变，如外膜蛋白缺失，外排泵过量表达，或青霉素结合蛋白的改变（非产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌）；②产生能水解碳青霉烯类的碳青霉烯酶（产碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌）。恶性肿瘤患者血流感染的CRKP以产碳青霉烯酶为最常见的耐药机制，但各个国家分离菌株产碳青霉烯酶的类型各不相同。如在美国，CRKP最常见耐药机制为产KPC酶[12]；在埃及，blaOXA-48和blaNDM-1为癌症患者最常见感染菌的耐药基因[13]；在亚洲和欧洲，常见的机制为产生CTX-M-15同时伴有外膜孔蛋白的缺失[14-15]。我国医院存在质粒介导的blaKPC-2的水平传播是CRKP耐药的主要机制[16]。值得注意的是，当前blaNDM菌株的增多加重了恶性肿瘤合并CRKP感染患者的负担。

3 危险因素

国外一项大型荟萃分析报道，入住ICU、气管切开术、机械通气、使用中心静脉置管及导尿管、既往使用抗菌药物、暴露于碳青霉烯类及氨基糖苷类抗菌药物是导致CRKP血流感染的危险因素[17]。我国也有报道，患者年龄＞60岁、合并糖尿病、进行化疗、既往使用碳青霉烯类抗生素是恶性肿瘤患者CRKP感染的危险因素[18]。其中，晚期实体恶性肿瘤及恶性血液病患者接受化疗后其免疫功能受损、胃肠道黏膜屏障受损及中性粒细胞缺乏，这些因素与耐药菌血流感染相关[19]。86%恶性血液病患者CRKP血流感染发生在中性粒细胞减少期[20]。在高危血液病患者中，直肠肛拭子CRKP阳性也是发生CRKP血流感染的危险因素[21]，且肛拭子CRKP阳性的急性髓系白血病患者更容易发生该菌血流感染[10]。一项多中心前瞻性研究表明 ，直肠携带CRKP血液病者发生菌血症的概率（58%）远高于无直肠携带CRKP患者（39%），且接受放化疗是直肠CRKP携带者发生血流感染的独立危险因素[22]。因此，对于血液科的高危患者进行主动直肠肛拭子筛查，做到CRKP早期检测，针对CRKP阳性患者通过单间隔离和加强环境清洁消毒，预防人际间的传播。

4 实验室检查

对于恶性肿瘤患者合并CRKP血流感染，快速准确地检测病原体是早期有效治疗危及生命感染的关键[23]。目前临床上检测CRKP的方法包括表型检测和分子检测。分子检测方法对于碳青霉烯酶基因的鉴定更加灵敏且准确，由于不需要额外的培养时间，因此诊断相对于表型分析更快。而且目前的表型检测方法不能完全区别碳青霉烯酶的类型，分子检测技术可以快速、准确、有效地检测出常见的碳青霉烯酶。比如Xpert Carba-R PCR检测技术可以在1 h内区分最常见的碳青霉烯酶基因，包括blaKPC、blaNDM、blaVIM、blaOXA-48和blaIMP-1，检测blaKPC或blaVIM的灵敏度和特异度分别为100%和99.0%[24]。分子检测中二代测序方法，既可以检测常规培养菌株，也可以对临床标本直接检测，明显缩短了检测时间。二代测序方法不仅可以检测已知的耐碳青霉烯酶基因，而且还能明确非产酶原因即外排泵过度表达和膜孔蛋白缺失导致的碳青霉烯类药物耐药[25]。由此可见，CRKP的检测以采用分子检测技术为佳。

临床微生物学实验技术的发展可以缩短恶性肿瘤患者CRKP感染开始接受适当抗菌药物治疗的时间，有助于临床医师在疾病早期提供更多有效的治疗并迅速隔离，防止传播，提高患者生存率。

5 治疗

CRKP血流感染是恶性肿瘤患者高死亡率的独立预测因子，特别是在血液系统恶性肿瘤患者中，但适当的经验性抗菌治疗可以改善肿瘤患者CRKP血流感染的预后[26]。在有发生CRKP血流感染危险因素的恶性肿瘤患者中，一旦出现发热或其他败血症症状时，经验性选择抗菌药物时可考虑覆盖CRKP。其中，恶性血液病患者若其肛拭子CRKP阳性，当怀疑其发生血流感染时，抗生素选择可以参考定植菌的药敏试验，尽早联合敏感药物进行治疗[21]。对于恶性肿瘤合并CRKP血流感染患者，在发病48 h内使用两种或两种以上有效抗菌药物进行联合治疗可提高其生存率[27]，并且初始充分的抗菌药物治疗是唯一能够防止死亡的因素[8]。目前国内外对于治疗恶性肿瘤患者合并CRKP血流感染的抗生素方案尚无金标准。相关文献报道对于恶性肿瘤合并中性粒细胞减少症患者血流感染CRKP，联合使用大剂量甚至负荷剂量的多黏菌素治疗可能可以改善患者预后，尚无相关证据表明替加环素在中性粒细胞减少症患者中能降低其病死率[28]。但大剂量多黏菌素的使用可引起急性肾损伤[29]。

近年来新型的β内酰胺类-β内酰胺酶抑制剂复合制剂为CRKP感染提供了新的治疗选择。头孢他啶-阿维巴坦具有广泛的抗菌谱和安全性，近年来使用增加，特别是应用于肿瘤合并CRKP血流感染而使用化疗药物治疗的免疫抑制患者[30]。有报道头孢他啶-阿维巴坦是治疗恶性血液病患者CRKP血流感染唯一的生存预测因子，作为挽救性治疗可以提升患者生存率[31]。Castón等[30]进行了一项多中心回顾性研究，31例恶性血液病合并产碳青霉烯酶（KPC或OXA-48）肠杆菌血流感染患者中8例患者接受了包含头孢他啶-阿维巴坦的联合治疗，23例患者接受了其他抗生素治疗，前者14 d临床治愈率明显高于后者。另有报道，头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南的治疗方案对于恶性肿瘤患者血流感染产金属酶CRKP有较好的疗效[32]。虽然头孢他啶-阿维巴坦被认为是治疗产KPC酶细菌感染的最后手段之一，但其广泛使用可能导致耐药突变体的产生，在国内已经出现了对头孢他啶-阿维巴坦耐药的CRKP菌株[33]。对于肿瘤患者非产金属酶的头孢他啶-阿维巴坦耐药CRKP血流感染，可能需要替代治疗策略，如多黏菌素的使用[34]。目前关于这些药物在治疗恶性肿瘤合并CRKP血流感染患者中的临床数据较少，主要基于一些回顾性研究和病例报道，因此需要更多的大型研究更好地确定这些药物的治疗效果，例如经验性治疗中的疗效。

6 总结

CRKP的出现已然成为了对全球公共卫生威胁，恶性肿瘤患者比普通人群更容易发生CRKP血流感染，一旦发生则死亡率高，由于目前治疗CRKP血流感染的抗菌药物选择有限，对于这一类高危人群，积极制定感染预防策略至关重要。比如可通过减少抗菌药物的不合理应用，对感染高风险患者做到主动监测，对CRKP感染/定植患者实施隔离，切实落实环境清洁与消毒工作要求等措施来减少CRKP血流感染的发生[35]。另外，如何防止这些免疫受损人群从非肿瘤病房获得CRKP并防止在肿瘤病房内的患者之间传播，还需进一步的研究，控制恶性肿瘤患者间CRKP的传播任务艰巨且迫在眉睫。