失眠认知行为治疗及相关功能磁共振影像研究进展☆

胡怡蕾 赖顺凯 苗浩飞吕思慧 贾艳滨

失眠障碍（insomnia disorder）是指以频繁而持续的入睡困难或睡眠维持困难，并导致睡眠满意度不足为特征的睡眠障碍，主要表现为入睡困难、眠浅多梦、早醒[1]。研究显示我国约有45%的人有失眠问题[2]，失眠易引发一系列躯体和精神疾病[3]，对个体社会功能产生严重影响。失眠认知行为治疗（cognitive behavioral therapy for insomnia，CBT-I）被美国医师协会临床指南推荐为适用任何年龄失眠患者的一线非药物治疗方案[4]，在国内的应用也日益广泛，但其治疗有效的神经机制尚不明确。近年来，神经影像学（neuroimaging）方法已经广泛应用于临床诊断和科学研究，为探索CBT-I治疗失眠的脑影像机制提供了强有力的手段。因此，本文从CBT-I治疗应用现状、相关的影像学研究等方面进行综述，以期为CBT-I的临床应用和未来疗效机制的研究提供方向。

1 失眠认知行为治疗的现状

SPIELMAN等[5]提出失眠的三因素模型（“3P假说”），CBT-I主要通过认知干预和行为干预来消除该模型中的维持因素，具体包括睡眠卫生教育、刺激控制训练、睡眠限制疗法、认知重建和放松训练等一系列治疗方法。针对原发性失眠患者的研究发现，约70%～80%的患者对CBT-I治疗产生反应，40%的患者能获得临床完全缓解[6]，其疗效与药物的短期疗效相当，但远期疗效优于药物治疗[7]，并且治疗效果可维持6个月以上[8]。近期研究发现，CBT-I对共病性或继发性失眠同样有效。在伴有失眠症状的2型糖尿病患者[9]、癌症幸存者[10]中，研究发现开展临床CBT-I可有效改善睡眠质量。对于慢性疼痛患者的失眠，CBT-I也显示长期疗效[11-12]，提示CBT-I可用于慢性躯体疾病伴发失眠症状的联合治疗。另一方面，CBT-I研究近年来更加聚焦在其对失眠以外症状的影响[13]，多项研究发现CBT-I对抑郁[14-15]、焦虑[16]等情绪症状治疗效果明显。近期研究观察到轻度认知障碍的老年患者经CBT-I治疗后执行功能有显著提升，且大脑中β淀粉样蛋白沉淀速率变缓，提示CBT-I可能具有改善认知功能的作用[17]。

可见，CBT-I对原发性失眠、共病性失眠或继发性失眠患者均具有一定效果，并且对情绪及认知功能产生积极作用，临床应用价值大，但对于CBT-I治疗起效的潜在机制仍不甚清楚。

2 CBT-I相关脑功能影像研究

功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）技术可以通过测量神经活动相关指标来阐明异常的大脑神经环路活动，为研究各类精神疾病的病理生理变化提供了强有力的手段。国内外研究也应用fMRI技术对CBT-I的疗效机制开展了一系列研究。关于CBT-I脑功能影像研究更多采用任务态fMRI和静息态fMRI脑影像技术，任务态fMRI聚焦于单一任务模式下干预前后脑功能影像变化，后期随着对睡眠网络的深入探索，静息态fMRI研究逐渐增多，相关研究结果为探索CBT-I疗效机制提供了重要的生物学证据，有利于临床的精准应用。

2.1 CBT-I相关任务态fMRI研究 任务态fMRI研究的任务形式以认知任务和睡眠相关刺激为主，其中认知任务主要有Stroop、伦敦塔和词语流畅等认知测验，睡眠相关刺激任务则多以睡眠相关/无关的声音刺激形式出现。研究观察失眠患者执行任务期间相应功能脑区神经元活动与功能连接水平变化、CBT-I治疗前后的情绪和睡眠状况，从而探讨CBT-I治疗相关的作用机制。

ALTENA等[18]采用词语流畅任务监测额叶区域的激活水平，发现失眠患者左前额叶内侧和下皮质区的激活下降，经CBT-I干预后这些区域的激活水平上升，提示CBTI可能通过提升前额叶内侧区域的激活改善失眠症状和认知功能。另一研究通过Stroop任务却发现失眠患者前额叶与前扣带回皮质激活与正常对照无明显差异，在CBT-I前后也未有显著变化。然而该研究发现，失眠严重程度指数（insomnia severity index，ISI）的临床改善与 Stroop任务中左侧缘上回的血氧依赖水平显著相关，提示ISI评分可能反映在CBT-I治疗后失眠患者认知功能的神经变化[19]。此外，还有研究通过伦敦塔任务诱发额叶-纹状体区域激活，发现失眠患者左侧眶额皮质和尾状核功能连接降低，经CBT-I后该区域的功能连接未随睡眠改善发生变化[20]。上述研究表明，额叶及皮质下系统的功能异常与失眠密切相关。研究提示CBT-I治疗可能影响左前额叶内侧和下皮质区、左侧缘上回的功能，但既往研究由于样本量小、治疗时间短等问题未能充分观察到脑区功能在治疗前后的变化，未来可通过扩大样本量、延长治疗时间等方式做进一步研究。

除认知相关任务以外，CBT-I的研究还集中于失眠患者的睡眠相关注意偏向异常。注意-意图-努力（AIE）路径模型[21]认为，对睡眠相关刺激的注意、对睡眠的意图和对睡眠的努力这三个过程是失眠发展和维持的重要因素。神经影像学研究发现CBT-I作用于对睡眠刺激注意相关脑区。KIM等[22]观察14例未服药的失眠患者接收睡眠相关刺激时脑功能变化，结果发现CBT-I干预前，失眠者的前中央皮质、前额叶皮层和默认模式网络显示出对睡眠相关声音的过度反应，CBT-I治疗后该过度反应恢复正常化。中央前回反应增强与睡眠后觉醒时间 （wake-time after sleep onset，WASO）密切相关，研究发现经过CBT-I治疗后WASO得到改善，并且伴随着中央前回反应减少[23]。以上结果表明，CBT-I可通过降低失眠患者对睡眠声音刺激产生的过度反应来发挥治疗作用，提示失眠患者确实存在对睡眠相关注意偏向异常，CBT-I可改善该异常。此外，既往对失眠的神经机制研究发现丘脑非特异性核团会通过投射至皮层的广泛区域引起兴奋，以调控觉醒活动[24]。而KIM等[22]研究发现CBT-I能够通过控制丘脑活动改善患者在睡眠中过度觉醒状态。

以上结果表明，CBT-I通过正常化左前额叶皮质内侧、中央前回、丘脑等脑区，降低失眠患者对睡眠相关注意偏向异常，改善失眠症状和认知功能，这可能是CBT-I治疗的潜在神经机制之一。然而，任务态fMRI高度依赖于受试者的积极参与，对于不配合的失眠患者，所采集数据难以达到任务态fMRI的要求。

2.2 CBT-I相关静息态fMRI研究 静息态 fMRI是在受试者保持闭眼、放松、清醒，不给任务或刺激的状态下，采集其大脑血氧水平依赖信号来分析大脑神经元自发活动的影像技术。近年来，随着技术的进步，全脑分析已能够识别与失眠高度相关区域的脑网络，如在静息状态下可被充分激活的默认模式网络（default mode network，DMN）。相比于任务态，静息态fMRI使外在刺激达到最小化，避免任务态fMRI许多差异，可反映大脑在静息状态下的自发活动情况，更能充分反映失眠患者在CBT-I治疗前后全脑网络的变化。

既往失眠障碍的多项研究发现失眠患者存在DMN连接异常，且该异常与失眠患者的过度觉醒有关[25-26]。目前CBT-I相关的静息态fMRI研究多围绕DMN进行探索。DMN主要包括后扣带回皮质 （posterior cingulate cortex，PCC）、 内侧前额叶皮质（medial prefrontal cortex，MPFC）、顶下小叶（inferior parietal lobule，IPL）等脑区。 MARQUES等[27]发现长期失眠患者在有效的CBT-I治疗后，DMN前部——内侧前额叶皮质的活动显著减少。内侧前额叶皮质在高级认知功能中起着重要作用，也与CBT-I中的认知重建方式紧密联系，这一结果提示CBT-I可能通过调整患者的不合理信念，抑制睡眠时DMN过度活跃。另有一项研究对25例失眠患者进行CBT-I，发现其缘上回与尾状核、左侧海马与左侧缘上回功能连接增加[28]，该结果同样提示CBT-I对DMN相关区域有调节作用。PCC是DMN的重要枢纽节点，该区域主要与大脑对内外环境感知、维持意识的觉醒等功能密切联系。研究发现CBT-I后前额皮质与PCC功能连接增加[29]，提示CBT-I可能通过皮质-边缘这一“自上而下”的作用方式调控PCC，以实现上述功能正常“运转”。

也有研究提示CBT-I不仅针对于DMN，丘脑也可能是CBT-I调节失眠的重要靶点。LEE等[29]发现CBT-I后，右侧丘脑与右侧上顶叶皮质间功能连接降低；另一项研究发现在CBT-I治疗5周后，失眠患者右侧中央前皮质、右侧丘脑和右侧边缘上回的活动增加，且与睡眠改善评分相关[30]。

总体而言，在静息态fMRI研究中发现，CBT-I可以对DMN及丘脑相关区域的连接异常进行调节，而这些区域的异常多与失眠患者过度觉醒有关，提示CBT-I可能通过认知和行为策略抑制睡眠期间的高度觉醒状态。

3 结论与展望

近年来临床研究发现CBT-I对原发性失眠、继发性失眠和共病失眠都具有一定的治疗效果，且在疗效上除改善失眠症状外，可能对患者的情绪症状和认知功能都有潜在的改善作用。现有的影像学研究提示左前额叶内侧皮质、中央前回、丘脑及DMN相关脑区及其功能改变可能是CBT-I临床治疗的关键区域，但仍在不断探索之中。

然而，既往研究采用的任务态fMRI受限于任务本身及被试参与度，静息态fMRI则尚不能充分观察到个体大脑随时间变化产生的动态性改变，对于探索CBT-I疗效机制的神经基础仍存在不足。近期研究表明，随时间推移，大脑功能连接呈动态变化[31]。动态网络分析是在系统水平上定量描述大脑功能随时间变化的有力工具，或可应用于未来探索CBT-I治疗对个体脑功能动态变化的研究中。在CBT-I的功能影像学研究中发现，多数研究仅在患者治疗前后进行比较，缺少无干预对照组，且样本量较小，难以确定结果变化由CBT-I起作用或疾病本身发展进程所致。未来研究应扩大样本量，设置无干预对照组。此外，虽CBT-I对各类型失眠患者均有显著疗效，但目前尚未见研究探讨CBT-I对失眠过程中恶性循环的阻断作用，也缺乏对不同疾病功能失眠的疗效及神经机制进行研究。因此，未来可采用更先进的神经影像学技术，结合影像遗传学方法，对不同类型患者进行研究，进而实现CBT-I治疗失眠的临床精准应用。