大脑类淋巴系统与脑卒中研究进展☆

古锦敏 肖佩仪 邢世会

新近研究发现，大脑内存在着 “类淋巴系统”（glymphatic system）[1]，这一系统不仅能够协助脑脊液中的葡萄糖、大分子物质、电解质以及注射到脑脊液中的药物在脑内的分布与运输[2-5]，还参与脑卒中、阿尔兹海默症及创伤性脑损伤等神经系统疾病的病理过程及脑功能的恢复[6-8]。既往研究发现，氧化应激、兴奋性谷氨酸、凋亡和自噬等参与脑卒中后脑组织损伤[9-14]，而大脑类淋巴系统对脑卒中的病理进程的影响及其机制尚未完全阐明，目前亦无与此相关的系统性总结论述。本文旨在将大脑类淋巴系统对脑卒中的进展及预后的影响及其作用机制的相关研究进行系统性综述，并就该系统在脑卒中领域的未来研究方向作了展望。

1 大脑类淋巴系统

蛛网膜下腔的脑脊液会通过血管周围间隙进入脑实质并与脑间质液（interstitial fluid，ISF）进行物质交换[1，15-18]，在中枢神经系统起着“淋巴液”的作用，维持中枢神经系统的内环境稳态[2，19]。早在 2012年，ILIFF等[1]发现小鼠脑血管周围存在依赖于星形胶质细胞足突AQP4的间质溶质清除结构，并称其为 “类淋巴系统”（glymphatic system）。GEIR等[20]利用重复MR成像首次发现人脑脊液示踪剂从脑表面的蛛网膜下腔迅速流入并聚集在脑组织的血管周围间隙及其邻近脑组织，随后逐渐减少至消失。RAZ等[21]在一组血栓切除术中发生穿孔的急性缺血性卒中患者中发现，计算机断层扫描的造影剂被脑实质逐渐吸收，最终消失。这表明人脑中也极有可能存在类淋巴系统。研究发现，大脑类淋巴系统异常可导致脑内环境的失衡，引起tau和β-淀粉样蛋白沉积及钙信号传导异常等一系列病理生理 变 化[6-7，22-27]。

2 大脑类淋巴系统异常与脑卒中进展

2.1 脑水肿 脑水肿是脑卒中后的重要病理变化之一，能够影响脑卒中进展并预测脑卒中的严重程度。最新研究表明，大脑类淋巴系统促进脑卒中后脑水肿的形成[28]。在缺血性卒中的超急性期，脑组织缺血缺氧引起扩散性去极化，随后脑血管出现病理性收缩，导致血管周围间隙的体积增大，脑脊液经星形胶质细胞足突AQP4通道迅速流入并填充血管周围间隙，进而导致邻近脑组织肿胀，弥散加权MRI显示这是脑水肿形成的最早阶段[28]。这提示脑卒中后脑水肿的形成与大脑类淋巴系统有密切联系，而脑水肿发展至一定程度可导致脑组织发生结构与功能损害，甚至形成不可逆的继发性病理改变。因此，脑卒中后及时应用药物调节血管的收缩状态以改善血管周围间隙的灌注对脑水肿的防治有重要意义，从而减缓脑卒中的进展。

2.2 神经毒性物质清除障碍 大量研究表明，脑卒中后大脑类淋巴系统受损导致神经毒性物质积聚于脑内，从而加剧神经损伤。利用MRI在小鼠的不同脑卒中亚型研究[26]中发现，在蛛网膜下腔出血和缺血性卒中急性期，大脑类淋巴系统严重受损，脑内低分子量化合物的清除率明显下降，进而加剧脑卒中后中枢神经系统受损程度。然而，经脑室注入组织型纤溶酶原激活剂可以改善蛛网膜下腔出血后的大脑类淋巴系统的灌注，提示出血性卒中后，血液成分堵塞在血管周围间隙而引起的大脑类淋巴系统功能暂时受损是可以恢复的。因此，尽早解除出血性卒中时血管周围间隙的阻塞以恢复灌注能够阻止脑卒中后脑实质的进一步损害，这是减缓出血性卒中急性期进展的重要的潜在治疗靶点。此外，自发性动脉再通与栓塞性卒中后的大脑类淋巴系统功能恢复有关[26]，并促进神经毒性物质从脑内清除，减缓脑卒中后的进行性神经损害，这为减缓缺血性卒中急性期进展提供新的治疗思路。

2.3 神经炎症及细胞凋亡 既往研究证实，神经炎症及细胞凋亡是脑卒中后脑组织损伤的重要病理改变，并加剧神经功能损害[2，6-7]。在小鼠蛛网膜下腔出血模型中发现，AQP4极化率下降伴有荧光示踪剂分布面积明显减小，提示大脑类淋巴系统功能受损[29]。同时，脑实质炎症因子水平显著升高，进而导致神经炎性损害明显加重及细胞凋亡数增加，相关性分析结果表明脑卒中后大脑类淋巴系统受损促进神经炎症及细胞凋亡，从而加重神经功能损害。因此，出血性卒中后及时改善大脑类淋巴系统的功能可以减少脑卒中后神经炎性损害和细胞凋亡从而阻碍脑卒中进展。然而，尚不清楚缺血性卒中后大脑类淋巴系统受损是否也引起细胞自噬等病理改变，仍需更进一步的研究。

由此可见，大脑类淋巴系统中脑脊液的快速流动促进脑卒中超急性期脑水肿的形成，而大脑类淋巴系统对脑卒中后神经毒性物质的清除与减轻神经炎症及细胞凋亡对减缓脑卒中进展十分重要，在临床治疗中如何把控大脑类淋巴系统的干预时机及干预措施以减轻脑卒中后神经损害亟需进一步研究。

3 大脑类淋巴系统异常与脑卒中预后

3.1 神经退行性变 脑卒中后类淋巴系统功能异常会导致梗死灶及其周围的间隙溶质清除率下降，并长期沉积在脑实质内，最终引起神经退行性变，认知功能受损[30-34]。HOWE等[30]在小鼠的缺血性卒中模型中发现梗死侧的类淋巴系统功能受损，并伴有β-淀粉样蛋白明显沉积，提示缺血性卒中后类淋巴系统受损会导致神经毒性物质在脑内的沉积增加，进而加剧神经炎性反应和神经退行性变，从而增加痴呆的发病风险[31]。经动脉内注射胆固醇晶体诱发小鼠的大脑多发微梗死[32]后发现，大脑类淋巴系统通路明显受损，且老年鼠的大脑类淋巴系统损害程度和神经组织炎性改变明显较幼龄鼠严重，表明大脑微梗死病变损害类淋巴系统的功能，使蛋白质和其他间隙溶质更容易局限并积聚在大脑微梗死病灶内，进而促进蛋白质聚集和神经炎症，并最终导致神经退行性变，认知功能受损。大脑多发微梗死事件多见于老年人，而且与血管性痴呆和阿尔兹海默症的发生和发展有关。而大脑类淋巴系统能够减轻大脑多发微梗死病变引起的神经组织和功能的损害，这为延缓高龄患者的缺血性卒中后神经退行性疾病的发生和发展提供新颖的研究视角和治疗思路。

3.2 阻碍神经功能恢复 新近研究发现，蛛网膜下腔出血后，纤维蛋白不仅沉积在出血区，还扩散至远离出血区域，导致脑脊液循环出现持久而广泛的阻塞，而输注外源性组织因子途径抑制物（TFPI）可减少纤维蛋白沉积并改善脑脊液循环，促进神经功能恢复，提示大脑类淋巴系统对出血性卒中恢复期也具有重要意义[33]。然而，一项随机多中心临床试验[34]发现重组组织纤溶酶原激活剂（rt-PA）治疗组的脑室出血患者的180 d存活率显著高于对照组患者，但rt-PA组的部分存活患者仍伴有严重残疾。纤溶酶对出血性卒中的治疗效果在人类试验与动物实验中的差别可能与出血性卒中的严重程度有关。动物出血性卒中模型的血管损伤导致血管内物质渗漏到邻近组织，由于出血的严重程度并非不可逆地破坏大脑类淋巴系统，后者功能恢复后能快速清除血源性物质从而减轻脑组织损伤，然而，严重的脑室出血发生时，大量的血源性物质经纤溶酶快速溶解后因未能及时清除而聚集，进而破坏大脑类淋巴系统的结构并堵塞脑脊液循环通路而导致血源性物质无法迅速清除，从而进一步加剧神经组织损伤，阻碍神经功能恢复。由此可见，出血性卒中的血凝块溶解并不等同于清除。因此，后续针对出血性卒中的研究可以采取联合应用纤溶酶和镇静催眠类药物的治疗方案，在溶解血凝块的同时增强大脑类淋巴系统的功能，以促进出血性卒中后血源性物质从脑内清除，从而促进神经功能恢复，改善脑卒中患者的预后。

3.3 影响药物运输 大脑类淋巴系统能够协助药物运输至原发梗死灶及其周围以促进神经功能恢复，从而改善脑卒中患者的预后[35]。研究发现，缺血性卒中恢复期的原发梗死灶内的多种与神经毒性相关的细胞因子和趋化因子向周围渗漏，血管旁的类淋巴系统不仅能够清除渗漏的神经毒性物质以减轻其对周围神经组织的损害，还有助于脑卒中后数月内经全身注射的药物通过脑血管周围间隙快速且高效地运输到原发梗死灶区域[35]，从而促进神经功能恢复，这为慢性缺血性卒中的神经功能恢复提供重要的治疗策略。

由此可见，大脑类淋巴系统受损可加剧脑卒中后神经组织损伤及延缓神经功能恢复从而影响脑卒中的进展和预后。因此，大脑类淋巴系统是减缓脑卒中进展及改善脑卒中预后的重要潜在治疗靶点，明确大脑类淋巴系统对脑卒中的进展和预后的影响程度及其作用机制将会为脑卒中的治疗提供新的思路和对策。

4 展望

基于现有研究，大脑类淋巴系统能够促进脑卒中后的代谢废物及神经毒性物质的清除，鞘内注射的药物亦能够通过大脑类淋巴系统运输至脑损伤部位，因此，鞘内注射药物以通过大脑类淋巴系统转运或将成为脑卒中后药物治疗的更高效、更快速的给药方式，但仍需更多的研究阐明药物通过大脑类淋巴系统运输至脑内的药代动力学等药理学特征以确定安全有效的药物浓度，从而改进脑卒中的临床治疗方案。然而，目前关于大脑类淋巴系统的研究尚处在起步阶段，以往的研究模型主要局限于阿尔兹海默症和创伤性脑损伤，而脑卒中作为人类高发病率、高死亡率、高致残率的中枢神经系统疾病，大脑类淋巴系统影响脑卒中发生、进展和预后的相关机制亟需进一步研究。由于造影剂在健康人群中的应用仍存在伦理学方面的限制，现阶段关于大脑类淋巴系统的研究主要在啮齿类和非人灵长类动物模型上，人体内的研究甚少。因此，研发安全有效的人脑CSF-ISF监测手段将有助于进一步了解大脑类淋巴系统参与脑卒中病理生理过程的机制。明确大脑类淋巴系统在脑卒中不同阶段的作用机制与影响程度，有望通过药物干预等方式调控大脑类淋巴系统的功能进而降低脑卒中发病风险、减缓脑卒中进展及改善脑卒中预后，从而提高脑卒中患者的生活质量。